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2017年9月23日 星期六

腎功能惡化的救贖 - 低蛋白飲食(1) MDRD 研究回顧

作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )




減法治療的一環


在之前的篇章就提過,對於腎臟,思維是減法的治療。包括控制慢性病,減少其拖累,避免腎傷害藥物、補充足夠水分避免脫水等。

減低食物中蛋白質的攝取則是醫療上很早提出減輕腎臟負擔的治療觀念,腎臟在後期會因蛋白質代謝所產生的尿素氮等無法排除而產生症狀,一些動物實驗也顯示低蛋白飲食會減緩腎功能的惡化。



低蛋白飲食重量級研究 --- MDRD 研究


但是在人體一開始並沒有較確切的證據,因此一些醫療前輩就嘗試作科學的隨機分組測試,企圖釐清低蛋白飲食和腎功能惡化的關係。MDRD 研究即是早期收案人數最多,最重量級的隨機分組臨床試驗研究,目前查詢被引用次數高達 2130 次 !

本篇即先針對 MDRD 研究和其後續追蹤研究作解析,即是對低蛋白飲食目前觀念建構的一個回顧。


先說結論


MDRD 原始研究顯示,在中度腎功能不良病人 ( 過濾率 25 – 55 ml/min ),低蛋白飲食 ( 0.6 g / 天 ) 較正常蛋白飲食 ( 1.3g/天 ) 僅有些微的好處(未達統計意義)且要在 4 個月後才比較明顯。

在重度腎功能不良病人( 過濾率 13 – 24 ml/min ),極低蛋白飲食 ( 0.3g / 天 ) 合併必需胺基酸使用相較低蛋白飲食 ( 0.6 g / 天 ) 對於減少進入透析或死亡亦僅有些微好處,一樣未達統計意義。

MDRD 長期的病患追蹤研究發現,接受極低蛋白飲食 ( 0.3g / 天 ) 的病患最後進入腎臟替代治療 ( 透析或移植 ),死亡率反而增加。

但因為該長期研究的方法為直接追蹤研究結束多年後,分組病患最後的結果。造成了研究結束後至透析或死亡的空窗期,包括飲食內容、營養狀況、醫療處置、合併疾病等資訊缺乏,這也是被詬病,日後有許多研究提出異議的點。


研究設計架構


1994 年發表的 MDRD 研究,為 Modification of diet in renal disease ( 於慢性腎臟病人調整飲食治療 ) 的縮寫。




研究對象: 當然是慢性腎臟病人,分為兩大組,一組是腎功能稍好的  (腎絲球過濾率 25 - 55 ml/min,大部分相當於現今第三期病人 ),人數是 585 人,一組是腎功能較差的 ( 腎絲球過濾率 13 - 24 ml/min,大部分相當於現今第四期病人 ),人數是 255 人。





介入分組: 再分別以較鬆或較嚴的管控血壓標準和低蛋白/正常蛋白飲食,低蛋白/極低蛋白飲食分成四組。

結果比較: 最後比較腎功能惡化速度,進入腎臟替或死亡的比例。

2009 年Menon 則發表了針對當初參與 MDRD 研究的病患,勾稽最後的命運( 存活、死亡、透析、移植 ),再分析分組病患的預後。


糖尿病病人比例少


要注意的是,該研究只包含了少量的糖尿病病人,因為研究設計一開始即排除了需注射胰島素的糖尿病人,最後收案的糖尿病人僅3%。當然比我們現今實際上糖尿病病人的比例來得低很多。




前四個月低蛋白組反而腎功能下降快


在研究一,腎功能稍好的 ( 腎絲球過濾率 25 - 55 ml/min,大部分相當於現今第三期病人 ) 那一組,前四個月期間,低蛋白飲食組 ( 0.6g/天 ) 反而較高蛋白飲食組 (1.3 g/天),腎功能衰退速度快。




且較嚴格的控制血壓也反而比較寬鬆的控制血壓組,腎功能衰退速度快。




真正預期低蛋白飲食的好處,在研究4個月後才顯現出來,低蛋白飲食和較嚴格的控制血壓,腎功能下降速度才逆轉變慢,而且相較之下較嚴格的控制血壓效應來得更明顯。





極低蛋白飲食的效應


至於重度腎功能不良病人 ( 過濾率13 – 24 ml/min ),使用極低蛋白飲食合併必需胺基酸補充,腎功能衰退速度有較慢,每年下降約 3.6 ml/min ( 低蛋白組每年約下降 4.4 ml/min ) ,但未達統計差異。






MDRD 研究初步啟示


嚴控血壓、低蛋白飲食對延緩腎功能惡化有幫助,但效果較晚出現,而低蛋白飲食的效應亦較輕,短期間不明顯。



極低蛋白飲食可能有助延緩腎功能惡化,減少進入腎衰竭或死亡比率的傾向,但是效應在短期間亦不明顯,未達統計意義。


MDRD 後續長期追蹤


2009 年Menon 則在研究結束多年後,針對當初參與MDRD 研究的病患,勾稽最後的命運( 存活、死亡、透析、移植 ),再分析分組病患的預後。




針對重度腎功能不良病人 ( 過濾率13 – 24 ml/min ) 的研究 2 病人,回顧研究期間低蛋白飲食組 129 人和極低蛋白飲食組 126 人,不論是透析或移植 ( RRT ) 前死亡、進入透析或移植的比率、透析或移植後死亡的比率都沒有很大的差別。





但在更長時間的後續追蹤研究發現,極低蛋白飲食組的病人,反而透析或移植後死亡的比率竟比較高 !




但為什麼會發生這種情形呢?




推測可能原因


1. 極低蛋白飲食的狀況持續至透析或移植,以致於之後飲食習慣調整不回來。

2. 極低蛋白飲食的病人發生肌肉縮減,而有長遠影響。

3. 極低蛋白飲食的狀況導致後來調回較正常蛋白飲食時無法吸收,能量攝入減少

4. 之前補充的必需胺基酸含有較多的 tryptophan ( 色胺酸 ),而過多的色胺酸會代謝出較多的 indoxy sulfate

5. 可能只是個意外事件,實際並無關連。


被攻擊的弱點 --- 資料不完全


該長期追蹤研究的弱點在於,這些病人結束 MDRD 研究到最後發生死亡、透析、移植之期間,有關病人是否持續原來的飲食策略、實際營養狀況、所接受的醫療處置或是否後續合併其他心血管疾病的資訊完全缺乏。




最後得到的結論是,曾經接受極低蛋白飲食治療的病人,與之後透析或移植後死亡率增加可能相關,而因為收集資訊的缺乏,所以可能原因只能用猜的。

這就導致後續一些研究針對這個弱點推出異議和翻案文章。


參考資料


1. Saulo Klahr et al. The effect of Dietary protein restriction and Blood pressure control on the progression of chronic kidney disease . NEJM 1994;330:877-84

2. Vandana Menon et al. Effect of a Very Low-Protein Diet on Outcomes: Long-term Follow-up ofthe Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study. American Journal of Kidney Diseases, Vol 53, No 2 (February), 2009: pp 208-217