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2017年3月18日 星期六

腎臟科醫師看降血糖藥 SGLT2 抑制劑 - 逆天篇


作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )




先有藥,仍有不斷的驚奇 -- 寫於 2021 年


回顧起來,這篇一開始寫於 106 年 ( 2017年 ) 年初,分析新型態的降血糖藥,說它逆天,是因為它違反人體古老演化,身體意圖竭盡所能留住熱量 ( 糖分 ) 的機制。

讓過剩的糖分,由腎臟排出,在目前已發展國家,糧食不缺、普遍肥胖營養過剩的狀況,不啻是另一種進化。

尤其近期越來越多的研究發現對延緩腎功能惡化和死亡率下降的好處,甚至延伸到非糖尿病人,值得從各方面的機轉回過頭來探討為什麼它會顯現出那麼多臨床的好處。


SGLT2 抑制劑是什麼 ? 可以吃嗎?


是的,可以吃,但是沒事不會拿來吃 XD。SGLT2 抑制劑是新型態的降血糖藥,讓糖尿病的病人尿糖更多,達到控制血糖的效果。

糖尿病還讓尿糖更多? 那不是病情更嚴重嗎?


要回答這個問題,首先要了解糖尿病的危害主要來自於因各種機轉成因造成的高血糖,長期的高血糖會引起一連串的問題,主要是沉浸於高血糖下直接與血液接觸的血管的病變。







小血管的病變包括眼睛的視網膜 ( 可能造成失明 )、腎臟的腎絲球 (可能造成蛋白尿和腎功能惡化)、供應神經的小血管 ( 可能造成末稍神經麻痺 ) 等。





大血管的病變則包括腦血管病變 (可能造成中風)、心血管病變 (可能造成心肌梗塞、心律不整猝死)、四肢週邊血管病變 (造成肢體壞死、截肢)。

傳統的降血糖藥機轉


所以傳統治療上的努力就是要讓血糖降下來,所用的手段包括:




增加血液中的胰島素 


胰島素直接的效用是讓身體可以利用血中的糖分,有直接降血糖的作用。糖尿病的病人即是體內缺乏足夠的胰島素或無法有效的發揮作用。

藉由服用一些藥物 ( Sulfonylurea 類的藥物,如 Diamicron MR -岱蜜克龍,Amaryl – 瑪爾胰等 ) 刺激胰臟殘餘胰島素的分泌。或者直接注射合成的胰島素,經由皮下釋放入血液中,即可達到降血糖的效果。


抑制身體糖質新生 / 肝醣分解


身體多餘的糖分會轉化成肝醣和脂肪組織儲存起來,一旦身體血糖降低則會藉由分解肝醣或分解脂肪 ( 糖質新生 ) 使血糖昇高。

( Metformin類藥物,如 Glucophage - 庫魯化錠 ) 即是主要抑制這個機轉,當然後來有陸續發現有其他附加多重的作用,成為第一線沒有禁忌的話應首先考慮加上的藥物。


增加對胰島素的敏感性 


胰島素本身的不足或是身體對胰島素的反應、敏感性不佳都會造成實際胰島素的作用不好而讓血糖昇高,( Pioglitazone 類藥物如 Actos 愛妥糖 ) 即是可以增加身體對胰島素的敏感性。


減少或延緩腸道對糖分的吸收


顧名思義,即是減少吃進去食物的糖分吸收,以達到降低血糖的效果,Acarbose 類藥物如 Glucobay 糖祿錠即是屬於此類機轉的藥物。


與胰泌素作用有關的藥物


後來發現在人體進食後,腸子會產生一些間接刺激胰島素分泌的物質 ( 包括 GLP-1、GIP 等等 ),統稱為胰泌素。而除了刺激胰島素分泌分泌之外,還發現可以抑制食慾、延緩食物從胃排空、抑制昇糖素分泌 ( 進而減低後續的肝醣分解、糖質新生等 ) 。





DPP4 抑制劑是藉由抑制分解胰泌素的酵素而達到增加胰泌素的效果,如 Galvus – 高糖優適、Januvia – 佳糖維等即屬於此類的藥物。而現今亦有胰泌素 GLP-1 的作用劑如 liraglutide,可直接注射使血液有胰泌素的作用。


SGLT2 抑制劑讓血糖變大量尿糖排出





SGLT 是身體同時讓鈉和糖分經過的孔道,SGLT2 則是分布於腎小管中最主要回收過濾過的糖分的通道,中文糖尿病的名稱來源,即是血糖過高時,會超過腎臟可負載回收的閾值,而讓尿液出現糖分。




SGLT2 抑制劑藉由抑制了對糖分的回收,而讓血糖濾過腎絲球後直接大量從尿中排出,進而降低血糖。所以你可以說它讓尿糖變嚴重了,但就糖尿病治療的目的-降低血糖來說,它是成功的。


扭轉演化結果,逆天而行


SGLT2 和 SGLT1 在腎小管負責糖分的回收,腎小管最大可以回收濾過的血糖速率是 375 mg / 每分鐘,這時候的血糖濃度相當於 300 mg/dl。但是因為無法所有的腎小管都同時達到最大回收速率,所以實際上在血糖約 180 mg/dl 時,尿中就會開始出現尿糖。




而糖尿病的病人因種種原因血糖開始昇高,濾過的糖分增多,SGLT2SGLT1 回收糖分的能力反而應對性的增加,產生尿糖的閾值昇高。這個有推是 人類遠古時代因應卡路里來源不足、不穩定的演化,為保存糖分不讓它流失。





但是在現今人人幾乎營養過剩的時代,這反而似乎是不利的結果,讓血糖昇高不降,並且在伴隨鹽分 鈉 的回收情況下,60-70 % 的病人會合併高血壓出現。




而使用上 SGLT2 抑制劑,則可以使腎小管對尿糖的最大回收能力和尿糖的閾值下降  正常人使用也會產生尿糖  )


為什麼不連帶SGLT1一起抑制?


糖分的回收,SGLT2 佔了 80-90%,SGLT1 佔了10-20%,當使用SGLT2抑制劑時,SGLT1會代償性增加回收到 30-40%。那麼為什麼不 SGLT2 和 SGLT1 一起抑制呢?






這是因為 SGLT1 和 SGLT2 都分別有在腎臟以外的器官分布,SGLT2 在胰臟和小腦有分布,SGLT1 在腸道、心臟、肺臟有分布,SGLT1 在腸道負責糖分的吸收和之前提到胰泌素 GLP-1 的分泌。






因此其實早期就有同時抑制 SGLT2 和 SGLT1 的藥物,但是發現會有拉肚子的副作用,至於對GLP-1 的影響則是因為一方面抑制後使 GLP-1 分泌減少 ; 另一方面減少糖分的吸收後,糖分醱酵的結果又會反過頭來刺激 GLP-1 的分泌,所以似乎抵消沒有定論。


另外因為心臟亦有SGLT1的分布,SGLT1的抑制對心臟是否有影響,目前還未知。


延伸閱讀




參考資料


1. Renal, metabolic and cardiovascular considerations of SGLT2 inhibition. Ralph A. DeFronzo et al. Nature Reviews Nephrology Volume:13 , Pages:11–26(2017)

2. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes,and Mortality in Type 2 Diabetes. Bernard Zinman et al. New England journal of medicine 373;22 November 26, 2015

3. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. Christoph Wanner et al. New England journal of medicine 375;4 July 28, 2016