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2026年3月20日 星期五

IgA 腎炎免疫機轉和對應療法 – 由此看腎臟疾病新時代的治療

作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )

 


全世界最常見的免疫媒介腎絲球疾病 ( Immune-mediated glomerular disease )


幾年前寫過一篇「亞洲殺手 - IgA 腎病變」,大致介紹了 IgA 腎炎這個疾病。如今隨著對疾病更微觀的了解和新治療武器的發現,可以比較脫離瞎子摸象的階段,比較清楚的看見疾病上下游的全貌,進而阻斷和延緩疾病的發生。

IgA 腎炎的臨床表現相當多樣性,由無症狀到急速惡化,跨越很大的光譜。而因為黃金診斷唯有靠腎臟切片,因此實際確診率會低估。好發年齡為 34-45 歲,男性高於女性,而亞洲族群盛行率最高。根據日本和泰國的資料,因為不明原因血尿蛋白尿接受腎臟切片的病人,其中高達40% 顯示是 IgA 腎炎,遠高於歐洲的 22% 和北美的 12%。
 



而可怕的是,高達 50%  的患者在確診後 10-20 年惡化為腎衰竭,需要腎臟替代療法 ( 透析治療或腎臟移植,即洗腎或換腎 ) 。


IgA 腎炎的四部曲或四重打擊理論


目前 IgA 腎炎有所謂的四部曲或四重打擊理論,分別是
1. 身體產生有缺陷的 IgA
2. 身體又產生對抗有缺陷 IgA 的自體抗體
3. 對抗抗體和缺陷 IgA 形成免疫複合體
4. 免疫複合體在腎臟間質沉積,引起後續發炎和腎功能損傷
 



依據此四重打擊理論,可以勾勒出 IgA 腎炎臨床表現的樣貌,和之前如日本觀察到的扁桃腺切除為何對某些族群的病人有效等,目前新的治療也是立基於四部曲的分別阻斷,達到治療的目的。


第一打擊 身體產生有缺陷的 IgA (半乳糖缺陷型 IgA,Gd-IgA1)


免疫球蛋白 A 有 IgA1 和 IgA2,IgA 腎炎目前認為是 IgA1 製造過程出現問題。IgA 是負責黏膜免疫的抗體,結構上有 Fab 與抗原結合處,Fc 恒定區,和 hinge region 樞紐區。
 



樞紐區原本會經由特定酵素 ( 後面會提到的 C1GALT1酶 ) 修飾,於其上特定位置的胺基酸 ( serine 絲胺酸 / threonine 蘇胺酸 ) 先加上 N-acetylgalactosamine ( N-乙醯半乳糖胺 ),之後再接上 galactose (半乳糖 ),最後再加上唾液酸 ( Sialic acid )。目前認為有接上半乳糖的 IgA1 為較健全的 IgA1,較不會誘發後續的 IgA 腎病。
 



而若無加上半乳糖修飾的 IgA1,目前認為是有缺陷的 IgA1( 稱為半乳糖缺陷型 IgA1( Gd IgA1 ) ,通常與先天基因異常或黏膜免疫系統(如腸道或扁桃腺)的失調有關。

C1GALT1基因 ( core 1 synthase, glycoprotein-N-acetylgalactosamine 3-beta-galactosyltransferase ) 和 MiR-148b 的異常

因為觀察到IgA 腎炎有基因遺傳傾向,約 15.6% 的患者一級親屬(父母、手足)會有無症狀的顯微血尿。

C1GALT1 酶原本負責 IgA1 樞紐部位的半乳糖修飾,若負責 C1GALT1 酶產生的 DNA 有問題,或負責轉譯的 mRNA 受到抑制 ( MiR-148b ),則 CAGALT1 酶會不足,即會產生大量半乳糖缺陷的 Gd-IgA1。


黏膜相關淋巴組織 ( MALT mucosal-associated lymphoid tissues ) 與 Gd-IgA1 的起始製造有關


當抗原刺激身體的黏膜相關淋巴組織,主要是呼吸道、鼻腔相關淋巴組織 ( NALT nasal associated lymphoid tissue ) 如扁桃腺 和 腸道相關淋巴組織 ( GALT gut-associated lymphoid tissue ) ,即可能使身體產生黏膜致敏 B 細胞,而最後到全身免疫部位,如骨髓產生大量聚合型 Gd-IgA1。
 



這分別影響後面會提到的,針對黏膜淋巴組織的治療,如盛行於日本的扁桃腺切除,和作用於腸道淋巴組織的的局部性類固醇治療 ( Budesonide )。

而在免疫部位,一些細胞調節因子,如 B 細胞活化因子 ( B cell-activating factor ,BAFF ) 和 A增殖誘導配體 ( A proliferation-inducing ligand ,APRIL ) 和促進 B 細胞的存活、增殖和 IgA 類別轉換有關,導致最後大量聚合型 Gd-IgA1 的產生,因此後面會再提到的 BAFF 和 APRIL 等細胞調節因子的抑制劑,也被研究用在 IgA 腎炎的治療。


第二重打擊 產生針對半乳糖缺陷型 IgA ( Gd IgA ) 的自體抗體


當開始產生大量Gd-IgA,身體後續即可能會產生對抗 Gd-IgA 的抗體,大部分是 IgG,至於誘發產生自體抗體的原因目前不明,但基因和環境仍佔了重要的角色,產生Gd-IgA 的自體抗體有較高的機會後續產生 IgA 腎炎。


第三重打擊 形成Gd-IgA和自體抗體免疫複合體


自體抗體和Gd-IgA 結合最後會形成免疫複合體,研究上觀察到血液中循環的免疫複合體越多,IgA 腎炎的活性也越高。


第四重打擊 免疫複合體在腎臟沉積和造成後續的腎臟傷害


免疫複合體形成後,身體有機轉可清除 IgA 和其複合體,肝臟扮演主要的角色,半乳糖缺陷的 IgA 較不容易被肝臟的受體結合清除,而身體清除的功能失效,免疫複合體就會沉積在腎臟,主要在間質 ( Mesangium )。

而沉積在間質後,身體仍有補救的機轉清除沉積的 IgA 和免疫複合體,但一旦都失守,都會引𤌱後續腎臟的傷害。

包括活化間質細胞,促進細胞增生和產生促發炎、促纖維化因子。連帶影響鄰近的足細胞,並啟動局部補體系統,𠀓發更大的發炎反應,和進一步腎絲球的傷害。


終末腎臟傷害和纖維化


以上都是特別於 IgA 腎炎的起始免疫反應,可以想像是一間房子火災的起始火源,而一旦房子著火了,都會堆骨牌般的造成結構的破壞和崩塌。

如 IgA 腎炎已經清楚會刺激腎素-血管收縮系統 ( renin-angiotensin system ),原本是身體應對血壓降低的救援系統,但是過度活化會導致高血壓、心衰竭和腎臟病。 在很多其他病因造成的腎臟傷害,因此抑制

另外內皮素-1 ( Endothelin 1 ) 和其受器也有證據被活化,會造成血管收縮、間質細胞增生、足細胞破壞、發炎和纖維化等不利的影響,目前有針對內皮素受器的阻斷藥物,顯示對 IgA 腎炎有治療效果。


IgA 腎炎的環境誘發因子


誘發一開始 Gd-IgA 的產生,除了基因的易感性外 ( 我們可以籠統的概念說個人體質 ) 一些後天的環境因子,例如外來感染與呼吸道黏膜的反應、飲食如麩質對腸道黏膜的刺激、腸道菌叢的失調等,都可能間接導致 IgA 腎炎的發生。


感染與黏膜反應


IgA 腎炎一開始觀察到的,就是某些病人在呼吸道感染後出現血尿,因此推測感染可能為誘發 IgA 腎炎的因子之一。一些病毒 ( 如 巨細胞病毒 CMV、副副流行性感冒嗜血桿菌 Hemophilus parainfluenza ) 、細菌 ( 如金黃色葡萄球菌 staphylococcus aureus ) 都發現可能有相關。前幾年困擾世界的新冠病毒 ( COVID19 ) 疫情期間,也發現病毒感染本身,或者注射新冠疫苗,曝露於病毒的抗原片段,亦可能會誘發 IgA 腎炎急性發作。

 


飲食與黏膜反應


這是觀察到一些腸道發炎性疾病和 IgA 腎炎有關連,而有 IgA 腎炎的病人相較於健康人,對於食物的抗原刺激有較強的反應,只是目前研究上尚未找到特定食物和 IgA 腎炎的關連。


腸道菌叢失調


腸道黏膜與腸道菌叢之間的互動,會影響 IgA 的製造與品質。在體外研究,微生物群上的特定結構( 如病原體相關分子模式,Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs ) 會與淋巴球上的特定受體 ( 如模式識別受體,Pattern recognition receptors ,PRRs)識別,最後影響淋巴球分泌 IgA 的能力,也會影響先前提到IgA 修飾C1GALT1酶的表現,以及最後 IgA1 的 O-糖基化程度。

總而言之,黏膜菌相失衡(mucosal dysbiosis)有可能是造成黏膜 IgA 合成失調,以及 IgA 腎炎患者血中半乳糖缺乏型 IgA1(Gd-IgA1)增加的因素之一。

相關的研究包括在 IgA 腎炎小鼠實驗模型中,若使用廣效型抗生素使腸道變成無菌狀態,則腎絲球間質區的 IgA 沉積會明顯減少。

後續研究使用這個模型進行糞便微生物相移植(fecal microbiota transplantation FMT,即移植腸道菌株),供體分別來自健康人、非進展型 IgAN 患者以及進展型 IgAN 患者。結果發現,來自進展型 IgAN 患者的菌相會導致血清 BAFF 與 Gd-IgA1 上升;而來自健康人的菌相則會暫時降低白蛋白尿。


IgA 腎炎非之前認為的善類,高風險惡化族群需更積極治療


因為之前 IgA 腎炎有的病人病程很久,容易輕忽,但是目前臨床追蹤的資料證實並不像以往以為的良性,每年可能漸漸的蠶食腎功能,血中肌酸酐正常不代表疾病沒惡化,腎臟病理也顯示有一半以上有進行性腎絲球與微血管損傷。
 



而哪些是預測高風險惡化的族群呢 ? 首先是蛋白尿流失 > 1 g /日,代表最高風險,腎臟過濾膜有結構性的破壞。另外持續性的血尿代表腎炎的活性,而腎絲球過濾率 < 60 ml/min 或 每年下降速度 > 3 ml/min 也是較不樂觀的因素。
 



另外 IgA 腎炎的確定診斷需倚賴病理切片,其中間質細胞增生 ( M1 )、內皮細胞增生 ( E1 )、節段性腎絲球硬化 ( S1 )、新月體形成 ( C1、C2 ),都代表疾病發炎活性強,相對會對免疫抑制療法反應好。但若腎小管萎縮和間質纖維化比例高 ( T1、T2 ),則代表已被疾病破壞一定程度,腎功能相對比較差。


IgA 腎炎的治療新思維 : 不只單純滅火,更要釜底抽薪


目前治療的核心三大目標即是 
1. 蛋白尿得到理想控制 ( < 0.5 g / 日 ) 
2. 腎功能穩定 ( 下降速度 < 1 ml/min/1.73m2 ) 
3. 血尿得到消失緩解
 



而欲達到此目的,必需由之前講述的致病機轉環節一一破解。源頭可能是患者的基因有易感性,受感染、環境抗原的刺激生成 Gd-IgA 導致後面腎絲球的免疫複合體沉積、引起發炎、補體活化和腎絲球高壓的物理性影響。
 



治療必需雙軌併行,包括副作用較少,在後段擔任「滅火」工作的支持性照護,和副作用較大,最好需腎臟切片確診後施行,擔任消除源頭「抽薪」工作的免疫抑制治療。


支持性照護 - 減低腎損傷後腎絲球物理傷害,降低腎絲球內壓


包括較嚴格的血壓和血脂管控,同步降低心血管風險 ; 健康自律生活,包括戒菸、每週足量運動、低鈉飲食、維持適當體重。
 



針對腎素-血管加壓素 ( Renin-angiotensinogen ) 路徑抑制 ( RAS i ) 的 ACEI/ARB 類藥物,和原本用於糖尿病患者,目前發現對非糖尿病腎病亦有保護作用的排糖藥 ( SGLT2 i ) ( 見 「使用排糖藥,臨床預期的好處和常見疑問」 ) 都有減低腎絲球內壓力、減低蛋白尿的效果。

另外前面所提內皮素-1 ( Endothelin 1 ) 和其受器也有證據被活化,會造成血管收縮、間質細胞增生、足細胞破壞、發炎和纖維化等不利的影響。

如 Sparsentan ( DEARA Dual endothelin angiotensin receptor antagonist ) 即為同時阻斷內皮素和腎素-血管加壓素系統的複方藥物,研究上比單用 ACEI/ARB 藥物能更顯著降低蛋白尿並延緩 eGFR下降。( 因此不能與 ACEI/ARB 併用 )

Atrasentan (ERA endothelin receptor antagonist ) 則是單純阻斷內皮素受器的藥物,可以與 ACEI/ARB 藥物併用。


免疫抑制療法 – 阻擊傷害的源頭


前述講的四重打擊的理論為 IgA 腎炎的根源,IgA 腎炎可能在感染或其他環境因子暴露誘發後變得嚴重,引發風暴。免疫療法即是要壓制這個風暴的源頭,讓混亂掉的免疫系統「重開機」。
 



目前我們擁有的武器包括:

第一道防線: 針對腸道黏膜


腸道尤其是遠端迴腸的 peyer patches 受抗原刺激後可能使身體產生黏膜致敏 B 細胞,而最後到全身免疫部位,如骨髓產生大量聚合型 Gd-IgA1,引發後續的 IgA 腎病。

標靶釋放型類固醇 (TRF-budesonide,Nefecon ) 即是特製於服用後能精準於迴腸釋放作用的類固醇藥物,相較於傳統全身性類固醇,全身的副作用較少。

第二道防線: 針對全身循環與 B 細胞


一旦起始,在免疫部位,一些細胞調節因子,如 B 細胞活化因子 ( B cell-activating factor ,BAFF ) 和 A 增殖誘導配體 ( A proliferation-inducing ligand ,APRIL ) 會促進 B 細胞的存活、增殖、導致最後大量聚合型 Gd-IgA1 的產生,後來與自體抗體形成免疫複合體在全身循環。

系統性類固醇即是全面抑制免疫反應的藥物,目前使用經驗最多,實證好處也最清楚,但是長時間使用副作用大。另外 Sibeprenlimab 即是 APRIL ( A proliferation-inducing ligand A增殖誘導配體 抑制劑 ) , 可以抑制 B 細胞與 Gd-IgA1 產生,作用精準,但屬新藥費用高,長期效果待觀察。
 


MMF ( Mycophenolate Mofetil ) 為黴酚酸 ( MPA mycophenolic acid ) 的前趨藥物,服用代謝後的 MPA 可以抑制免疫細胞增殖和抗體產生,和低劑量類固醇併用可以減低系統性類固醇的副作用,但服用期間有致畸胎的風險。

第三道防線: 針對腎絲球部位 


當免疫複合體在腎絲球沉積,後續會引發補體路徑反應,擴大發炎傷害。Iptacopan 即是補體路徑的抑制劑,目前用在其他治療效果不佳的替代補救治療。

 


扁桃腺切除 – 僅於日本盛行


因為扁桃腺亦屬於黏膜相關淋巴組織,抗原的暴露如呼吸道感染,即可能使身體產生黏膜致敏 B 細胞,而最後到全身免疫部位,如骨髓產生大量聚合型 Gd-IgA1,成為免疫風暴的起源。

因此扁桃腺切除也列為 IgA 腎炎治療的一個選擇,不過因為屬於侵入性手術,且僅在日本施行追蹤經驗較多,目前治療指引未將它列入共識。

經由對 IgA 腎炎的致病機轉和病程更深入了解,目前更傾向早期介入以改變疾病的自然病程,而不僅僅是延緩惡化。由治療的藍圖也讓我們看到腎炎的治療有共同後面如降低腎絲球內壓的治療,還有打擊源頭的精準治療,隨著治療武器的增加,或許更多的適用性和臨床證據,可以讓我們有更多選擇。


參考資料


1. Chee Kay Cheung, PhD, FRCP, Jonathan Barratt, PhD, FRCP. IgA nephropathy: Pathogenesis, last updated: Feb 05, 2025.

2. Daniel C Cattran, MD. Gerald B Appel, MD, Rosanna Coppo, MD. IgA nephropathy: Treatment and prognosis. last updated: Mar 04, 2026.

3. Garabed Eknoyan, MD et al. KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) and Immunoglobulin A Vasculitis (IgAV)

4. Sinead Stoneman et al. IgA Nephropathy in Adults A Review. JAMA. 2026;335(9):799-813


2025年10月16日 星期四

Button hole cannulation ( 扣眼式上針介紹, 光明診所演說 )

作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )

 


前記: 久違的英文演說 


因為診所病人的需求,於 5 年前和診所資深護理師一起到台南光明診所取經,觀摩學習扣眼式上針法。光明診所在這一塊的經驗非常多,李思遠醫師也給了很多實際執行面的解答和建議。

近期剛在部落格分享關於扣眼式打法的介紹,適逢台南成大醫院國際醫療中心執行衛福部肯亞醫衛合作案,辦理醫事人員來台交流訓練,預定於今日 ( 2025/10/16 ) 參訪光明診所,觀摩扣眼式上針。

李醫師來電邀請我用英文作一個介紹和簡短演說,對於久未上台,且要用非母語演說,心中開始有些忐忑。幸好現在有 chatgpt 可以幫忙潤稿,15 分鐘的演說也花了十 數小時的練習時間。

原本是「從從容容、游刃有餘的」,但可能昨晚在診所練習完,沒有關檔案拔除隨身碟,竟然早上在家中檢視演說檔案發現檔案毀損打不開。 幸好之前有寄給李醫師演說的 PDF 檔預定內容,才能「匆匆忙忙、連滾帶爬」的重新製作簡報和動畫,真的了解到一再確認是多麼重要的事。

演說完畢也和仁得診所的黃子豪醫師、肯亞來交流的護理人員作現況的交流,是獲益良多的一次經驗。

放上這次英文演說的內容,供外國來賓作為參考和記錄。



Introduction 


Ladies and gentlemen, good afternoon , and welcome to Taiwan.

Let me begin by introducing myself. My name is Shih Meng Yeh, and I come from Kaohsiung, a city located even further south than Tainan.

I run a hemodialysis clinic in Kaohsiung, and in my spare time I write a blog where I share knowledge about dialysis and chronic kidney disease.

Like you, I once visited Guang Ming Clinic to learn about the buttonhole cannulation technique, with the hope of bringing its benefits to patients who truly need it.

Recently, I also shared an article on my blog about this very technique. Today, thanks to the kind invitation of Dr. Lee, I am honored to give a short presentation on this topic.

 




Connection since 5 years ago 


Looking back, this connection goes back about five years, during the COVID-19 pandemic.

At that time, I had a young patient. She had a history of type 1 diabetes and chronic kidney disease , unfortunately, during her pregnancy her kidney function rapidly declined, and she had to start long-term dialysis.

Because she was young, she cared very much about cosmetic issues. She also had an older sister in Taipei, who was also on dialysis and had received the buttonhole cannulation technique. So she asked me if there was any way I could provide the same treatment for her.
 



With the support and coordination of Huajiang Medical Instruments Company, in 2020, three senior nursing staff and I , visited Guang Ming Clinic to learn the buttonhole technique. After that, we were able to apply it successfully for this patient, and she has been using it smoothly up until now.

回顧起來,緣分從 5 年前開始,在華江醫療儀器公司的引薦和幫忙下,在 2020 年,我和診所三位資深護理人員拜訪光明診所去觀摩學習扣眼式上針法。在之後可以將方法應用於診所的病人。




An accidental finding in 1972 


The buttonhole cannulation technique was first discovered by accident in 1972, by Dr. Zbylut J. Twardowski, a Polish-born nephrologist.

At that time, Dr. Twardowski was caring for a dialysis patient with a very difficult vascular access. Because it was almost impossible to change the puncture site, the nurses had no choice but to repeatedly insert the needle in the exact same location.

Over time, they noticed something surprising: cannulation at this spot became easier and easier. The reason was that, in those days, needles were disinfected and reused. Through repeated use, the sharp needles gradually became blunt. This unintentionally reduced trauma to the tissue and allowed the needle to slide smoothly along the previously established track into the fistula.

This accidental finding inspired what we now call the buttonhole technique. In the early days, it was sometimes referred to as constant-site cannulation, because the puncture was always made at the same location.

扣眼式上針法是在 1972 年由波蘭裔醫師 Zbylut J. Twardowski 和他的醫療團隊意外發現的。

當時, Twardowski 醫師有一位瘻管相當困難上針的病人,僅有一小處打打,因為幾乎不可能改變穿刺位置,護理師別無選擇,僅能反覆的在同一點穿刺上針,執行透析治療。

但隨著時間過去,他們發現某件意料之外的事,即是從該部位上針變得越來越好打。原因是因為,在當時的時空,針具都是消毒後再利用,隨著再利用穿刺的次數增加,原本的針具變得越來越鈍。

而這反而減少了組織的損傷,而使變鈍的針能順著原先反覆穿刺形成的通道進入瘻管。

 


Botton hole and ear piercing 


The name “buttonhole” comes from the idea of a button passing through a buttonhole on clothing.

When I explain this technique to patients, however, I often find that the example of ear piercing is even easier for them to understand. Just like an earring slides through the same hole every time, the dialysis needle follows the same established track into the fistula.

「扣眼式上針」的名稱源於上針的過程猶如鈕扣穿過已存在衣服上的「扣眼」。

但當我向病人解釋這項技術時,發現穿耳洞的比方更容易使病人了解。就像耳洞建立完成後,耳環由同一個洞穿過,當扣眼式上針的通道建立後,透析用針也由建立好的通道進入瘻管。




Keys steps in performing buttonhole cannulation 


Now let’s talk about the key steps in performing buttonhole cannulation.

First, we need to establish at least two tracts. Traditionally, this was done by experienced nurses, who would use sharp needles to cannulate the same site, at the same angle and direction each time. However, since people are not machines, it is easy to deviate slightly, which often leads to multiple, inconsistent pathways.

Thus there comes the modified method with the Bio-hole. Nowadays, we use a sterile plug, called the Bio-hole. After the very first successful cannulation, this plug is inserted to prevent the tract from closing.

During the next two to four weeks, the plug is replaced at every dialysis session, which helps the tract mature properly.

Once the tract is matured, cannulation must be carried out under strict aseptic technique. A blunt needle is used, and it should glide gently along the established tract, without applying extra force.

Finally, after cannulation. We must continue to maintain aseptic handling and always focus on infection prevention.
 

扣眼式穿刺法(Buttonhole Cannulation)的主要步驟


建立穿刺通道(Establishing Tracts)

第一個步驟是建立至少兩個穿刺通道。傳統上,這個階段是由經驗豐富的護理人員執行,他們會使用銳針(sharp needle)在相同的位置、相同的角度與方向進行穿刺。
然而,由於人手操作難免存在微小差異,因此很容易產生偏移,導致形成多條不一致的通道。

導入 Bio-hole 改良法(Introducing the Bio-hole Method)

為了改善這個問題,後來發展出一種改良式 Bio-hole 技術。在第一次成功穿刺之後,會將一個無菌的塞子(Bio-hole plug)插入穿刺口,以防止通道在治療間期閉合。

通道成熟期(Tract Maturation Phase)

接下來約 2 至 4 週 的時間內,每次透析後都要更換 Bio-hole 塞子。這段期間能讓通道逐漸成熟(mature),形成一條平滑且穩定的穿刺路徑,為日後的固定穿刺做準備。

使用鈍針穿刺(Using Blunt Needles)

當通道成熟後,穿刺時必須嚴格遵守無菌操作原則(aseptic technique)。此時應使用鈍針(blunt needle),並讓針頭順著既有通道輕滑進入,不可施加過多力量,以免損傷通道組織。

穿刺後的護理(Post-Cannulation Care)

穿刺完成後,仍須持續維持無菌操作。
包括適當的清潔、消毒與固定方式,皆是預防感染與維護通道完整性的重要步驟。




The operation of the biohole plug 


Now, let me explain the operation of the Bio-hole sterile plug as shown in the illustration.

At the tail end of the plug, there is a small handle for gripping.

After needle withdrawal and hemostasis, or when replacing the plug, the handle should be held firmly by hand to carefully insert the plug into the tract.

Next, using a sterile-gloved hand or sterile forceps, press the plug in place.

Then, detach the handle from the plug. secure the plug to ensure it stays properly in position.

 Operation of the Bio-hole Sterile Plug

Bio-hole 無菌塞的操作步驟


在塞子的尾端,有一個小型握柄(handle),方便手持操作。

在拔針並止血完成後,或在更換塞子時,應以手穩固握住握柄,將塞子小心地插入穿刺通道(tract)中。

接著,使用戴無菌手套的手或無菌鑷子,將塞子輕壓固定於適當位置。

然後,將握柄從塞子上分離,確認塞子牢固貼合、位置正確,不會鬆脫。




Aseptic preparation and cannulation 


Next, let’s talk about the practical aseptic preparation.

First, the patient should thoroughly wash the fistula site with soap.

The cannulating staff must then perform proper hand hygiene, put on sterile gloves, and disinfect the tract site with either 2% chlorhexidine or povidone-iodine.

It is important to allow the disinfectant to dry completely. Chlorhexidine dries more quickly, in about 30 seconds, while povidone-iodine requires a longer time, usually at least two to three minutes.

Some guidelines recommend softening the scab before removal. However, others suggest this may cause the scab to break into small fragments, which makes complete removal more difficult and increases the risk of contamination.

Once the scab is removed, the site must be disinfected again and allowed to dry.

Finally, a blunt needle should be used to gently slide along the tract, without applying extra force.

實際的無菌準備步驟


首先,病人需以肥皂徹底清洗瘻管部位,確保表面潔淨。

接著,穿刺人員應確實執行手部衛生,戴上無菌手套,並使用 2% chlorhexidine 或優碘(povidone-iodine)對穿刺通道部位進行消毒。

必須讓消毒劑完全乾燥,chlorhexidine 較快,約需 30 秒;而優碘則需較長時間,通常至少 2 至 3 分鐘 才能完全乾。

有些指引建議在去除痂皮(scab)前先使其軟化;但另一些研究指出,這樣可能使痂皮碎裂成小片,反而難以完全移除,並增加污染風險。

當痂皮移除後,應再次消毒該部位,並等待其完全乾燥。

最後,使用鈍針(blunt needle),順著既有通道輕滑進入,不可施力過大,以避免損傷通道或導致出血。




Infection prevention after decannulation 


First, the staff should perform proper hand hygiene.

After needle withdrawal and hemostasis, it is recommended to apply the antibiotic ointment Mupirocin directly on the site and allow it to air-dry naturally.

At the end of the procedure, the staff should once again wash their hands thoroughly.
 

拔針後的感染預防

首先,醫護人員應確實執行手部衛生,以維持無菌操作。

在拔針並完成止血後,建議直接在穿刺口塗抹抗生素藥膏 Mupirocin,並讓其自然風乾,以降低局部感染風險。

最後,程序結束時,醫護人員應再次徹底洗手,確保整體感染控制的完整性。




Advantages of the botoonhole cannuation technique 


Now, let me highlight the advantages of the buttonhole cannulation technique.

First, it helps to reduce pain. This is particularly beneficial for patients who previously experienced difficult cannulation, as the established tract allows the needle to follow the pathway smoothly each time. However, even with a blunt needle, patients may still feel some sensation as it passes through the subcutaneous tract.

Second, it lowers the risk of cannulation failure or subcutaneous hematoma caused by blood leakage.

Third, it reduces the risk of aneurysms formation.

And fourth, it decreases the likelihood of vascular stenosis and occlusion, which are often the result of improper or repeated sharp-needle cannulations.
 

扣眼式穿刺法的優點


首先,它能減輕穿刺疼痛。這對於過去穿刺困難的病人特別有幫助,因為固定的通道能讓針頭每次都順著相同路徑滑入,減少重複刺入造成的不適。

不過,即使使用鈍針,病人在針頭滑過皮下通道時仍可能感到些微觸感,這是正常現象。

第二,它可降低穿刺失敗或因血液滲漏導致皮下血腫的風險。穩定的通道讓針頭進入更精準,可避免反覆嘗試或誤入血管外造成的損傷。

第三,它可減少血管瘤形成的風險。因為穿刺點集中且固定,能有效延長瘻管的使用壽命。

第四,它可降低血管狹窄與阻塞的發生率。這些問題往往與不當或反覆使用銳針有關,而扣眼式技術能有效減少這類長期損傷。




Limitations and drawbacks 


let’s talk about the limitations and drawbacks of the buttonhole technique.

First, it cannot be used with synthetic grafts.

Second, on average, the infection rate is relatively higher compared with the gold standard rope ladder cannulation technique.

However, this risk can be minimized. With careful patient selection, and through strict aseptic awareness and proper cooperation between both the patient and the healthcare team, the likelihood of infection can be reduced to the lowest possible level.

扣眼式穿刺法的限制與缺點


第一,扣眼式穿刺法無法應用於人工血管。這項技術僅適用於自體動靜脈瘻管,因為人工血管材質不同,難以形成穩定且可重複使用的通道。

第二,平均而言,其感染率相較於被視為黃金標準的「繩梯式穿刺法」要略高。這主要是因為通道的重複使用及局部皮膚反覆接觸,使得細菌在不當操作下更容易入侵。

然而,這項風險是可以大幅降低的。透過仔細篩選合適的病人,並確保醫護團隊與病人雙方都具備良好的無菌觀念與確實配合操作,即可將感染風險降至最低可控程度




Rewiew of Rope ladder cannulation 


Let’s review other cannulation techniques

Rope Ladder Cannulation is a technique where each treatment session involves puncturing a new site along the entire length of the arteriovenous fistula.

Theres are some key points

Rotate sites systematically: A different puncture site is chosen each time.

Spacing: Sites are usually placed 0.5–1 cm apart.

Full vessel use: The whole length of the fistula is utilized to distribute wear evenly.


繩梯式穿刺法(Rope Ladder Cannulation)回顧


讓我們來回顧另一種常見的穿刺技術。

「繩梯式穿刺法」是一種在每次透析治療時,於整條動靜脈瘻管上選擇新的穿刺點進行穿刺的技術。

這種方式可使血管的不同部位輪流使用,避免單一區域過度損耗。

重點原則:

系統性輪替穿刺點:

每次治療時都應更換不同的穿刺位置,確保血管各段均衡使用。

穿刺間距:

每個穿刺點之間應保持約 0.5 – 1 公分的間距,避免穿刺點過於密集導致血管壁受損。

全段血管利用:

應盡可能利用整條瘻管的可穿刺範圍,讓血管磨損分散,延長瘻管壽命。




Rope ladder cannulation advantages and drawbacks 


As the gold standard of cannulation,rope-ladder cannulation offers several key advantages.

Lowest infection risk: No repeated use of the same hole reduces bacterial colonization.

Prevents aneurysm formation: Less localized vessel damage compared to area cannulation.

Prolongs access life: Stress is spread evenly across the vessel.

However, the drawbacks are that this technique is highly dependent on the experience and skill of the staff. It requires careful observation of the fistula’s anatomy and pathway.

In addition, it also relies on the patient’s cooperation. When new sites need to be cannulated, the procedure can be more painful.


繩梯式穿刺法的優點與缺點


作為目前被視為穿刺黃金標準的技術,繩梯式穿刺法具有以下幾項主要優點:

優點: 

感染風險最低

由於不重複使用相同穿刺孔,可有效降低細菌定植的可能性,感染風險最小。

可預防血管瘤形成

相較於區域式穿刺法,繩梯式方法能避免在單一區域重複損傷血管,減少局部血管壁薄弱與血管瘤產生。

延長血管通路壽命

因為穿刺壓力平均分布於整段瘻管,可有效延長血管的使用年限。

缺點: 

高度依賴技術與經驗

這項方法需要穿刺人員具備良好的經驗與技巧,能夠準確辨識瘻管的走向與深度,否則容易導致穿刺困難或失敗。

需病人配合度高

當需要開發新的穿刺點時,病人可能會感到更明顯的疼痛或不適,因此需病人理解與配合。




Area/regional cannulation : introduction 


Area or regional cannulation is characterized by concentrating puncture sites within a small region of the fistula, usually no more than five centimeters in length.

In practice, the cannulation sites are often chosen close to previous successful sites, and both the central portion and the edges of the fistula may be used.

Because site selection is based on nearby previous points, and does not follow a planned rotation along the whole length of the fistula, the procedure tends to be easier and more straightforward for staff to perform.


區域式穿刺法介紹


區域式穿刺法的特徵是:穿刺點集中在瘻管的一小段區域內,通常範圍不超過五公分。這意味著同一小區段的瘻管會被反覆使用。

在實際操作中,穿刺點常選擇在前一次成功穿刺位置的附近,可能包括瘻管的中央區段或邊緣部位。這種方式強調「就近原則」,方便人員找到可行的進針點。

由於穿刺點的選擇是依照前次穿刺位置附近決定,而並非沿整條瘻管進行規劃性輪替,因此這種方法對醫護人員來說相對簡單、直觀,不需記錄複雜的穿刺順序。




Area/regional cannulation : drawbacks 


However, this lack of systematic planning can lead to repeated use of the same localized area.
Over time, this increases the risk of vessel wall damage and aneurysm formation.

Furthermore, tissue damage leads to fistula fibrosis and narrowing , eventually shortens fistula life span.

We all know that the Area Cannulation method should generally be avoided.

However, in real clinical practice, this situation sometimes occurs unintentionally.

For example, when dialysis staff rotate frequently, or when the vascular access has limited usable length, only a very short segment of the fistula may be used or available for puncture.

In such cases, the intended rope-ladder technique can gradually shift into an area cannulation pattern without being noticed.


區域式穿刺法的缺點


然而,缺乏系統性規劃會導致同一區域被反覆穿刺使用。隨著時間推移,這將增加血管壁損傷與血管瘤形成的風險。

此外,組織反覆受損會造成瘻管纖維化與狹窄,最終縮短瘻管的使用壽命。

我們都知道,區域式穿刺法原則上應該避免使用,然而,在臨床實務中,這種情況有時會不自覺地發生。

例如,當透析人員頻繁輪替、或血管通路可使用的長度有限時,可能只剩短小的一段瘻管能夠被使用或安全穿刺。

在這些情況下,原本設計為繩梯式穿刺的操作,可能在不知不覺中演變成區域式穿刺,而未被即時發現。





Key points of bottonhole cannulation technique 


Let’s summarize the key points of the Buttonhole Cannulation technique.

To perform this method, at least two tracks need to be established. Whenever possible, the use of the Bio-hole device is recommended, as it helps the tunnel mature more consistently.

Strict aseptic preparation is essential, along with the correct use of blunt needles. After cannulation, preventing infection and site care is also a critical step.

The advantages of buttonhole cannulation include reduced pain, lower risk of subcutaneous hematoma, and less chance of aneurysm formation. For these reasons, it is often considered a useful alternative to the rope-ladder technique.

This method is especially suitable for patients with fistulas that are short in usable length, for those who are particularly concerned about needle pain and the cosmetic appearance of their fistula, and for patients performing home hemodialysis who need to self-cannulate.



扣眼式穿刺法重點摘要


在執行此方法時,需建立至少兩條穿刺通道。在條件允許下,建議使用 無菌塞裝置,可使通道的成熟過程更穩定、更一致。

嚴格的無菌準備是成功的關鍵,並且必須正確使用鈍針。穿刺完成後,感染預防與穿刺點護理同樣是不可忽視的重要步驟。

扣眼式穿刺法的優點包括:減少穿刺疼痛、降低皮下血腫發生率、減少血管瘤形成

因此,它常被視為繩梯式穿刺法的有效替代方案。

此方法特別適用於以下類型的病人: 可使用瘻管長度較短者、對穿刺疼痛或瘻管外觀特別在意者,居家透析、需自行上針的病人。



2025年9月12日 星期五

扣眼打針法 – 及其他瘻管施打方法介紹

作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )
 



血管像毛毛蟲膨大的困擾


「葉醫師,我們的洗腎瘻管時間久了是不是都會變成醜醜的像毛毛蟲的凸起 ? 我看到一些其他洗腎的婆婆爺爺很多都有這樣的狀況。」 靜靜是一位較年輕的透析病患,她比較在意手部外觀的問題。

「嗯,這不一定,這種血管膨大的現象叫做血管瘤,我們洗腎用的動靜脈瘻管的血流量很大,當遇到有狹窄處會蓄積壓力,會往血管較薄弱的地方突出。當狹窄處沒有處理,或者是打針輪替點少,密集打針的地方血管壁脆弱就可能會容易膨大突出。所以可以觀察到洗得越久,產生血管瘤的比例越高。」

「那有什麼方式可以減少或避免我的血管之後變成這樣嗎 ? 我網路有查到有一種扣眼式打針法,是不是比較不會有血管瘤 ? 」

「喔,你們現在都好厲害,沒錯,我們現在就有一位腎友有做,的確是可以減少血管瘤的機會,大機率維持美觀,但是相比標準的上針法,感染的風險有比較高喔,要個人衞生觀念和防護措施配套才行。現階段我們標準的是繩梯式打法,儘量利用整條瘻管可打的地方來上針,不要怕痛不打新點,才不會讓打的部位太集中,也比較不會產生血管瘤。」

那扣眼式打法是什麼 ? 和其他常用的上針法有何不同呢 ?


波蘭醫師偶然的發現


現在說的扣眼式打針法是在 1972 年由波蘭裔腎臟科醫師 Zbylut J. Twardowski 無意間發現的,Twardowski 醫師當時照護一位血管通路非常棘手的透析病人,護士因打針位置難以變動,只能反覆在同一處穿刺。

隨著時間推移,他們發現這個位置穿刺「竟然越來越容易」,原來是因為當時穿刺針頭會消毒再使用,而不斷再利用的針頭逐漸鈍化 ( 無意間變成了鈍針 ),使得對建立中通道的傷害更小,容易順著原來打針的通道進入瘻管,這種偶然現象引發了 button-hole 扣眼式上針方法的靈感。

此法因為都打在同一位置,一開始又稱作 「Constant-site cannulation 固定點上針法」,之後被廣泛稱為 button-hole 技術。發明人 Zbylut J. Twardowski 醫師剛在去年 ( 2024 ) 以 91歲高齡離世,他在透析治療領域的發明和創見,造福了許多腎友。
 



目前改良的前置通道製造法 : 無菌留置栓


而後來在製造通道的前置過程,一般約需要 2 ~ 4 週的時間,要每次的透析療程都能確實同一個角度、同一個方向反覆穿刺有其難度。
 



因此現今這個前置期,國內有由 華江醫療儀器股份有限公司 代理,改良的專利無菌通道栓子「Bio-Hole 百悠活」,在首次正常穿刺,療程後止血結束,分別放入無菌塞子以免打針的通道馬上癒合關閉。
  



在接下來至少 2 週的時間,每次療程更換無菌栓子,在保持通道的同時避免感染,這段時間則暫時找其他點用平常的銳針上針。等到至少 2 週後,皮下通道成形,再使用特別製造的鈍針上針。

鈍針和銳針有何差別 ?  可觀察到鈍針沒有像銳針有尖銳的切角,無法輕易的穿刺切割皮膚和組織,製造通道,在不使用蠻力的狀況下,可在每次上針時讓鈍針順著建立的通道滑入瘻管內,而不會再製造出新的分岔通道。


因此總結一下扣眼式 ( Button-hole ) 穿刺法


方式:每次透析時,針頭都會固定在同一個點、同一個角度、同一個方向反覆穿刺。隨著時間,這個點會形成一個「皮下通道」,有點像衣服扣眼一樣,所以叫 扣眼式,等通道成熟後,就可以改用 鈍針(blunt needle) 進入,減少皮膚損傷。


優點:


減少穿刺時的疼痛


因為不需要每次「重新戳破」皮膚,但疼痛的感覺部分比較主觀,鈍針仍需滑過皮下的通道,還是會有感覺,因此系統性回顧的研究這部分和繩梯式打法分不出明顯的差異

減少皮下血腫的發生


另外因為不是每次都穿刺新的部位,也比較不會因為穿刺失敗或拔針後止血按壓不良導致的皮下血腫。

減少血管瘤、瘻管狹窄和栓塞


因同一個通道上針,避免區域式穿刺或繩梯式穿刺操作不當造成的瘻管狹窄和栓塞,也是最不會造成血管瘤的上針法,可以較維持瘻管的美觀。


適合血管通路比較短、無法做繩梯式的病人,患者自行透析(home HD)時自我上針也比較容易操作。

缺點: 


唯一但也是致命的風險,感染率較高(因為一直重複使用同一個通道,保養維護不當容易形成細菌溫床)。

需要嚴格的無菌技術與病人自我照護教育,操作不當,可能造成嚴重感染,反而瘻管早期損壞。

2010 年加拿大的研究,針對居家透析使用扣眼式打針法的病人,透析後使用 Mupirocin 抗生素藥膏塗抺針孔處作防護,可以大幅降低菌血症等感染機會。

那如果平時接受扣眼式上針的腎友遇到想旅遊而需要在異地透析的狀況怎麼辦 ? 如果沒找到同樣有鈍針上針的透析院所,則可以當次如繩梯式上針法一樣,當次打新的點即可,不要再用銳針去打舊有的通道,容易製造新的分叉。
 



繩梯式(Rope Ladder)穿刺法 – 目前標準的上針法


方式:每次透析治療時,動脈端 ( 出血端 ) 和靜脈端 ( 回血端 ) 針頭都選擇一個新的穿刺點,依序沿著血管通路(AVF)的整段血管長度來進行穿刺,穿刺點間隔至少 0.5 ~ 1 cm ,避免密集穿刺。
 



特點:能讓血管的可用範圍均勻分布受力,避免某一區域反覆損傷。


優點:被視為目前的標準作法,每次療程結束拔針後傷口自然癒合,下次又是新的穿刺點,可減少感染風險。操作得當產生血管瘤的機會也低,亦可降低因疤痕組織累積造成的疼痛,減少血管通路介入治療與併發症,有助於延長動靜脈瘻(AVF)的壽命,屬於首選穿刺方式。


區域式(Area / Regional)穿刺法


方式 : 一旦找到一個方便的穿刺區域,就會在同一個約 5 公分長度的區段反覆使用,針頭會在這個範圍內進行穿刺,甚至利用瘻管的中央與側邊。
  



在常規建議操作的繩梯式穿刺法,如果病人的瘻管可打範圍太短,都在短距離內輪替的結果,也會演變成區域式穿刺法。


特點:穿刺點集中在同一小範圍。


缺點:容易造成動靜脈瘤(Aneurysm)形成,縮短血管通路的使用壽命,增加大出血與感染的風險。


重點:這種方法不建議使用,應盡量避免。


總結比較


繩梯式(Rope Ladder)穿刺法目前最廣泛使用,不管人工血管和自體瘻管都可應用,要有較長段的可打區域可輪替,以免造成小區域的密集打針。感染率最低,適合絕大多的透析腎友。
 



而另一個目前視為替代的扣眼式 ( Button -Hole ) 打針法,則是只適用於自體瘻管,人工血管不適用。特別適合僅小段瘻管可以上針,在意瘻管美觀的腎友,最不會產生血管瘤。
 
但是唯一,也比較致命的短板是感染風險較繩梯式上針方高,並不適合每個病人,需要臨床仔細的無菌操作,個人衞生和防護措施的配合,才能享受好處的同時降低風險。

至於區域式上針則是最不願意見到的上針法,但是可能瘻管可打部位太短,或因為不同人輪流施打,沒有相同標準或共識,導致偏離了繩梯式打法的精神,造成小區域密集打針,血管壁變薄、血管瘤的產生。

回到靜靜的狀況,固然扣眼式上針是一個在乎瘻管美觀可以考量的治療方式,但腎友本身也要有足夠的認知和配合度來避開伴隨的風險。

除了人工瘻管外,有一些狀況特別不適合接受扣眼式上針,比如曾反覆感染 ( 特別是血路感染 ),有裝置人工心臟瓣膜、心律調節器、或曾患心內膜炎,或正在接受免疫抑制劑治療。

另外個人衞生差、不遵守清潔規範( 如拒絕洗手臂 )、有皮膚病變,會抓癢造成穿刺口周圍破損等,這些都是日後產生感染,導致嚴重併發症的風險族群。

在有正確的認識,和風險承擔後,才能長期安心的選擇自已要的治療方式。
 

參考資料


1. Li-Ping Wang et al . Effect of buttonhole cannulation versus ropeladder cannulation in hemodialysis patients with vascular access . A systematic review and meta-analysis of randomized/clinical controlled trials. Medicine. 2022. 101:29
2. Nesrallah Gihad E et al. Staphylococcus aureus Bacteremia and Buttonhole Cannulation – Long Term Safety and Efficacy of Mupirocin Prophylaxis. CJASN 5(6) p1047-1053, June. 2010.
3. Misra M. History of the Buttonhole Technique. Contrib Nephrol 186:1–12. (2015)
4. Janusz Ostrowski et al. Zbylut J. Twardowski (1934–2024) Artificial Organs. 2024;48:807–811.
5. British renal society. Clinical Practice Recommendations for Use of Buttonhole Technique for Cannulation of Arteriovenous Fistulae.




2025年8月15日 星期五

Thiazide 類利尿劑相關低血鈉

作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )

 


慢性腎病,健康飲食,卻隱藏危機 ? 


李媽媽是 71 歲女性,體型瘦小約僅 45 公斤,有慢性腎臟病和高血壓,平時遵從健康飲食,低鹽低蛋白,並每日喝 8 大杯的水。近期頭痛頭暈並有噁心感,抽血檢查,腎絲球過濾率約 32 ml/min ,和之前相較並無明顯變化,但血鈉降到 122 mmol/L !

追溯起來,病人近期因血壓較高,用上了含 thiazide 成份的利尿劑來降血壓。而低血鈉正是它最著名的副作用。


Thiazide 利尿劑的利尿和降血壓作用


在「吃得不夠鹹 ? 低血鈉的迷思」一文中,有大致講述腎臟濃縮尿液回收電解質的過程。

主要在近端作粗調節的大部分水分和電解質的等量回收,而在中段 ( 粗上昇支和遠曲小管 ) 僅回收電解質,製造出稀釋的尿液,最後在集尿管再由抗利尿激素調節是否回收水分。

一般觀念裏較強的 furosemide 類利尿劑則是作用在中段較前的粗上昇枝的 NKCC2 通道 ( 同時回收 Na、K 和 Cl ) ,此段主要回收電解質,稀釋尿液,並製造間質的高滲透壓,以便集尿管在有抗利尿激素作用下可藉由濃度差回收尿液中的水分。

Thiazide 利尿劑即作用在遠曲小管的 NCC 通道 ( 同時回收 Na 和 Cl 的通道 ),此段主要在中段進一步回收電解質,進一步稀釋尿液。
 


比如血液的滲透壓約 300 mmol/L ,在前一段粗上昇枝可以回收電解質,將尿液的滲透壓降至150 mmol/L 左右,而在此段可進一步回收電解質,將滲透壓下降至 50 mmol/L,最後在集尿管若沒有抗利尿激素的作用,就此排出極稀釋的尿液。

而 thiazide 藥物的降壓,效果則是藉由利尿效果達成的身體體液量減少和血管擴張作用達成。


目前含有 thiazide 利尿劑成分的降血壓藥物


包括單方藥物成分的 Hydrochlorothiazide ( 代表藥物 恒克利 hychlozide ) , Chlorthalidone ( 代表藥物 克賜寧錠 Chlorthalidone ) Indapamide ( 代表藥物 鈉催離 Natrilix SR)
 



另外目前 thiazide 類利尿劑也常和 ARB 類的藥物合併使用,所以像可得安穩、力安穩等複方藥物都含有 thiazide 利尿劑成分。


正常腎臟濃縮尿液和排除水分機制


腎臟在水分和電解質的回收有其特殊的階段機制,簡化來講,將腎臟對水分和鹽分 ( 鈉 ) 的回收關鍵分為三段 :
 
腎元前段 : 同時回收絕大部分 ( 83% ) 的水分和鹽分 ( 鈉 )。

腎元中段 : 先回收剩下的鹽分,並同時營造間質高濃度梯度以利後段抗利尿激素作用時水分的回收。經過此段回收,會製造出稀釋的尿液。

腎元後段 : 負責調節剩下水分的回收,藉由在中段腎元製造的間質高濃度梯度,在有抗利尿激素的作用下,才會在管壁插入水通道,讓水分大量回收。在沒有抗利尿激素的作用下,原則上較不透水,會直接排出中段大部分鹽分回收完,較為稀釋的尿液。


Furosemide 類利尿劑 ( 作用在亨耳氏套粗上昇枝 ) 為何不容易發生低血鈉 ?


Furosemide 類利尿劑則是作用在中段較前的粗上昇枝的 NKCC2 通道 ( 同時回收 Na、K 和 Cl ) ,此段主要回收電解質,稀釋尿液。

另外此作用處對於製造間質的高滲透壓至關重要,若間質的高滲透壓無法建立,在後段集尿管處即使後來有抗利尿激素 ( ADH ) 的作用打開了水通道也無法回收水分。


Thiazide 類利尿劑為何較容易發生低血鈉 ( TAH thiazide associated hyponatremia ) ? 


Thiazide 類利尿劑會導致低血鈉的原因有以下幾個方面

 


剌激飲水


一些研究發現,曾經發生過使用 thiazide 類利尿劑產生低血鈉的病人,相較於無產生低血鈉的病人,有較多的飲水量。

比如一個研究就對 15 位有 TAH 病史的患者與 15 位使用過 thiazide 利尿劑但無 TAH 病史的患者,各給予單劑量 hydrochlorothiazide。

結果發現有曾發生過 TAH 病史的患者血鈉顯著下降,體重明顯下昇,飲水量也明顯多於對照組。

由此也同時可以觀察到,有發生過 TAH 的患者,再接觸 thiazide 類利尿劑後發生低血鈉的機會相當高。


鈉鉀等離子流失


因為 thiazide 本身是抑制遠曲小管的 NCC 通道 ( 同時回收 Na 和 Cl 的通道 ),所以本身會部分伴隨著鈉鉀離子的流失。

腎元在前段近曲小管同時回收電解質和水,中段單純回收電解質,後段再調控是否回收水。因此 thiazide 在中段阻斷電解質回收也是影響部分病人低血鈉的原因。


離子轉移 ( 喪失滲透活性 Osmotic inactivation )


體內的鈉、鉀等陽離子通常會產生滲透壓,影響水分分佈,而有時會發生部分鈉或鉀被「封存」或移動到細胞內部、與滲透壓脫鉤,不再對血漿滲透壓產生作用,這就叫做喪失滲透活性。

身體中約 20–30% 的全身鈉是不可交換的,主要存在於骨骼中,而骨骼鈉有約 55% 是不可交換的。而有些可交換的鈉與鉀其實並沒有滲透活性,可能被封存在細胞內 ( 例如肌肉 ),或被細胞外結合 ( 例如第三間隙 )

而這個比例通常是動態的,而失去滲透活性的電解質比例可能隨著年齡增加,而個體間的差異也很大。

因此有些易發生 TAH 的病人,實際上一部分的鈉可能不是從身體流失,而是轉移到不影響滲透壓的位置。


阻礙排水 


Thiazide 利尿劑除了在中段阻止電解質回收,造成鈉流失外,在後段又會經由一些機轉阻礙最後集尿管的排水。

 


近端過度回收 


Thiazide 利尿劑使用會讓身體體液量下降,相對性身體代償會在近端增加回收,尤其在慢性腎臟病的病人,原本過濾量就較少,在近端過度回收的結果,在後段的集尿管就無稀釋的尿以供排除。腎臟無法針對低血鈉的狀況作出調節。

食物過度清淡 ( 同時低鹽又低蛋白質 ) 


一般較健康的飲食,尤其有慢性腎臟病病人,傾向低鹽低蛋白質,但身體需要一定量的溶質來排出尿液。

正常攝入 600 mosmol 的食物,可供身體最稀釋 50 mmol/L 的尿液可排出 600 / 50 = 12 L 的尿液。也就是正常人要喝 12 公升以上的水才會超出腎臟可調節的範圍造成低血鈉。

但若是過度低鹽低蛋白質飲食 ( 有效溶質的構成 ) 如只攝取 200 mosmol 的食物,則最稀釋狀態 200 / 50 = 4L,也就是超過 4公升以上的水就會超過腎臟可調節的範圍。

阻擋最後稀釋 


而 Thiazide 利尿劑又會在中段影響尿液最後的稀釋,原本腎臟此段作用下最多可將電解質回收,最多稀釋到 50 mosmol/L。但在 thiazide 利尿劑的干擾下,最終可能只能稀釋到 100 mosmol/L 甚至只有 150 mosmol/L ,那只要每日飲水量超過 1.3 ~ 2 公升就會造成血鈉逐步下降。


增加純水回收 

 
在最後集尿管的部分,原本要倚靠中段亨耳氏套粗上昇支 ( Furosemide 利尿劑作用處 ) 回收電解質以營造間質高滲透壓,在抗利尿激素的作用下呈現水通道,回收水分,形成濃縮尿液。

而在低血鈉狀態下,抗利尿激素原本應該不分泌,排出稀釋尿液以改善低血鈉狀況,但 thiazide 利尿劑可能因為以下幾個機轉仍增加純水的回收。
 



刺激抗利尿激素分泌  


原本低血鈉狀況,會對抗利尿激素產生抑制作用,以利排出稀釋尿液,阻止低血鈉情形持續惡化,但當利尿劑造成有效體液容積下降超過 10 ~ 15% ,會超過低血鈉對於抗利尿激素的抑制作用,仍會分泌抗利尿激素,促進純水的回收。


SLCO2A1 基因變異


在產生thiazide 利尿劑相關低血鈉 ( TAH ) 患者基因體關聯分析中發現,約 50% 的患者帶有 SLCO2A1 基因的變異等位基因,而對照組僅有 25% 有這個變異。

SLCO2A1 編碼的是一種前列腺素運輸蛋白,負責把 PGE₂(前列腺素 E₂)從腎集合管細胞的管腔側(apical,尿液一側)運輸到基底外側(basolateral,血液一側)。

當SLCO2A1 功能正常,PGE₂ 能被運輸到基底外側。在基底外側,PGE₂ 會活化 EP1 與 EP3 受體。EP1/EP3 的作用是 抵消抗利尿激素(ADH)的效果,促使 水通道蛋白 2(AQP2)從細胞頂端膜(luminal membrane)被移除,減少水分重吸收,避免水分滯留與低鈉血症。

而有 SLCO2A1 變異的情形,SLCO2A1 運輸功能下降,則會造成 PGE₂ 較少被運到基底外側,基底外側的 EP1/EP3 活化減少,PGE₂ 在管腔側累積 → 會活化 EP4 受體。

EP4 的作用與 EP1/EP3 相反,會促使 AQP2 插入頂端膜,即使沒有 ADH 也能增加水分重吸收,從而增加體內水分滯留,更容易出現低鈉血症。

所以帶有 SLCO2A1 基因變異的人,較容易回收水分,也較容易低血鈉。


藥物直接效應 


而在 TAH 病例中,會發現使用 thiazide 會使尿液中 PGE₂ 與其代謝物的排出量上升 ( 原因尚不明 ) ,而這會進一步加強 EP4 導致的水分重吸收作用。

若患者有前述的 SLCO2A1 基因變異,就更容易因為 thiazide 的使用,誘發低血鈉症。

而為什麼不是所有帶變異的人都會得 TAH ? 大約 25% 的對照組 也帶有這個變異,但並沒有 TAH。

代表這個基因變異只是 增加易感性,真正發病還需要其他因素(如水分攝取量、其他基因背景、用藥時間長短等)。


殘存水透性 


若中段有順利建立間質濃度梯度 ( Furosdemide 利尿劑作用段 ) ,雖然最後集尿管處在無抗利尿激素作用下相對不透水,但因為間質的滲透壓和到後段稀釋的尿液存在巨大的差距,且在腎盂收縮產生逆流、湍流時,仍會有部分的水份被回收。

雖然回收的量並沒有像抗利尿激素作用下那麼多,但某些狀況下仍會相當可觀。

Thiazide 利尿劑僅在中段妨礙尿液最後的稀釋,並無影響 Furosdemide 利尿劑作用段建立間質高滲透壓的機制,因此最後在集尿管,即使沒有抗利尿激素的作用,依然會藉由殘存水透性回收部分水分。


Thiazide 利尿劑相關低血鈉 (TAH ) 比想像中常見


一些研究統計,使用 thiazide 類利尿劑治療高血壓的患者,約 5–10% 會發生 低血鈉 (TAH ) ,有些研究報告甚至高達 30%
 



而表現症狀相當多樣化,通常因為發生一些不適被發現,經常回報的症狀包括跌倒 ( 48% )、疲倦 ( 46% )、無力 (45%)、意識混亂 ( 44% )、噁心嘔吐 (35%)、其他可能頭暈、癲癎、失去意識。

典型發生時間為用藥後三週內 ( 中位數 19天 ) ,但亦可能在使用數月甚至數年後發生,尤其若合併其他可能造成低血鈉的原因。

而高風險族群包括年長者、女性 ( 統計上女性約佔了 8成 )、體型瘦小、基因變異 ( SLCO2A1 )。

至於女性較高風險的可能原因,部分指向腎臟遠曲小管 NCC 通道 ( Thiazide 利尿劑作用處 ) 密度差異,動物研究中雌性大鼠遠曲小管 NCC通道表現量較雄鼠高,以致於女性在 thiazide 抑制 NCC 後,相對鈉流失更多,導致血容量下降更顯著,遠曲液體輸送減少、或誘發更多抗利尿激素分泌,自由水清除下降,更易發生低鈉血症

利尿劑治療可能對年長者、體型小的體液量變動相對較大,而如上述提及的,一些基因變異可能讓集尿管的純水更容易回收,更容易導致低血鈉的發生。


Thiazide 利尿劑相關低血鈉 (TAH ) 的治療和預防 


一旦發生懷疑可能是 thiazide 利尿劑相關的低血鈉,第一步就是立即停藥,根據體液狀況和低血鈉程度謹慎校正,避免校正過快的併發症。

使用 thiazide 利尿劑患者,特別是高風險族群,血鈉可能是定期需列入檢測的項目。

而一旦發生過明顯的低血鈉,表示病人臨床狀況有其易感性,再發生嚴重低血鈉的機會極高,應該考慮今後避免此類藥物的使用。

回到一開始李媽媽的狀況,年紀大、女性、體型小,正是發生 thiazide 利尿劑相關低血鈉的高危險族群。

而當腎功能較差,腎絲球過濾率下降,一旦近端回收增加,到後端集尿管可供調節排出的尿液量也相對減少,即使沒有抗利尿激素的作用,經由殘存水透性回收的水分也很可觀。

另外若再加上低鹽低蛋白飲食如前述的如只攝取 300 mosmol 的食物,而thiazide 又妨尿液的稀釋如只能到 150 mmol/L則最稀釋狀態 300 / 150 = 2L,即就是超過 2公升以上的水就會超過腎臟可調節的範圍,造成低血鈉。

處理上當然是先停藥,視情況給予生理食鹽水,增加一些飲食中的蛋白質和鹽分,避免速度過快的校正。

使用 thiazide利尿劑一旦曾發生過低血鈉,即表示有一些特定的情境和狀況 ( 如基因易感性 ) 很大機會再次發生低血鈉,因此之後會寧可避免使用,用其他的藥物組合來替代。
 



參考資料


1.       Edward J et al. Thiazide-Associated Hyponatremia: Clinical Manifestations and Pathophysiology American journal of Kidney Disease. 2019 75(2):256-264.
2.       Leung AA et al. Risk of thiazide-induced hyponatremia in patients with hypertension.Am J Med. 2011;124(11):1064-1072.
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4.       Richard H Sterns et al. Diuretic-induced hyponatremia. Uptodate. last updated: Feb 27, 2024.
5.       Kamel S. Kamel, Mitchell L. Halperin. Hyponatremia. Fluid, Electrolyte, and
Acid–Base Physiology: A Problem-Based Approach. P266~P306


2025年7月26日 星期六

吃得不夠鹹 ? 低血鈉的迷思

作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )

 


檢查有低血鈉,所以要吃鹹一點 ? 


「葉醫師,我爸爸近期檢驗報告顯示血中的鈉比較低,大概 128 左右,所以身體是不是身體缺鈉,要吃鹹一點 ? 可是高血壓、腎不好的人不是不能吃過鹹嗎 ? 」

提出詢問的家屬的爸爸王伯伯是一位 72 歲男性,有高血壓和慢性腎臟病史,一年前因心肌梗塞裝過支架,平時下肢會有一點水腫,近期檢驗的血中鈉數值較低,因為擔心而提出了疑問。


低血鉀要補充鉀,低血鈉要補充鈉 ? 


低血鈉是常見的電解質異常之一,但和一般人、甚至醫療從業人員想的不一樣的是,它不是單純的鹽分攝取和流失的問題,而是身體的水分調節 ( 主要在腎臟 ) 出現問題。

因為血鈉值代表的是鈉在血中的濃度,代表鈉和水的比例,正常範圍約在 135 ~ 145 meq/L,而身體會經各種調控機制,將血鈉控制在正常範圍,而調控的方法並不是直接去調節鈉離子本身,而是藉由調控水的攝取/回收或排出來達成目的,也比較有效率。所以血鈉的異常,其實是身體水分調節的異常。

 


水分的調節-口渴中樞和腎臟調節


當血鈉高於正常範圍時,會刺激口渴中樞讓人體想要攝取水分,身體亦會分泌抗利尿激素來使腎臟留住水分,排出較濃縮的尿液,以沖淡血中鈉的濃度。

反之,當血鈉低於正常範圍時,口渴中樞會抑制,減低喝水的慾望,抗利尿激素的分泌也會抑制,使腎臟排出較多的水,使血中鈉的比例提昇。

而血鈉的異常,即是這些正常的調節機制出現問題,通常是腎臟出現異常反應,如已經低血鈉了,但身體還是分泌抗利尿激素,使腎臟留住水分,所以很多臨床狀況,單純「吃得鹹一點」是沒辦法解決問題,甚至有些時候會讓情況更惡化。 


正常腎臟濃縮尿液和排除水分機制


腎臟在水分和電解質的回收有其特殊的階段機制,簡化來講,將腎臟對水分和鹽分 ( 鈉 ) 的回收關鍵分為三段 : 
 



腎元前段 : 同時回收絕大部分 ( 83% ) 的水分和鹽分 ( 鈉 )。

腎元中段 : 先回收剩下的鹽分,並同時營造間質高濃度梯度以利後段抗利尿激素作用時水分的回收。經過此段回收,會製造出稀釋的尿液。

腎元後段 : 負責調節剩下水分的回收,藉由在中段腎元製造的間質高濃度梯度,在有抗利尿激素的作用下,才會在管壁插入水通道,讓水分大量回收。在沒有抗利尿激素的作用下,原則上較不透水,會直接排出中段大部分鹽分回收完,較為稀釋的尿液。

簡單來說就是近端先粗略同時回收 8 成以上的鈉和水,中段先只回收鹽分,製造稀釋的尿液,最後身體再調控要不要回收水分。


殘存水透性 ( Residual water permeability ) 的存在 


另外要注意到的是,若中段順利建立間質濃度梯度,雖然無抗利尿激素作用下相對不透水,但因為間質的滲透壓和到後段稀釋的尿液存在巨大的差距,且在腎盂收縮產生逆流、湍流時,仍會有部分的水份被回收。

雖然回收的量並沒有像抗利尿激素作用下那麼多,但某些狀況下仍會相當可觀。

 


腎臟如何順利排出稀釋尿液 ? 


當血中的鈉已低於正常值,腎臟如何排出稀釋尿液以排出水分來昇高血中的鈉 ? 

第一 : 腎元前段不可過度回收  

當身體的體液量嚴重缺損時,在腎元前段即可能積極回收,原本回收量由 83% 上昇至 90% ,使得到中後段的量很少。尤其當腎絲球過濾率下降時,到中後段的濾液量更少,即使沒有抗利尿激素作用,在殘存水透性存在的狀況下,仍會有基礎的回收量,即可能將遠端的水分全部回收,惡化已存在的低血鈉狀況。
 



第二 : 腎元中段順利回收鹽分,並稀釋尿液 
 

 


第三 : 腎元後段無抗利尿激素作用,排出腎元中段製造的稀釋尿液。
 
 


抗利尿激素同時受滲透壓和有效循環容積的調控 


在身體裏這個關鍵的抗利尿激素,不單只受血中滲透壓 ( 主要是血鈉 ) 的調控,還會受有效循環容積的影響。 我們身體裏的大動脈會有壓力感受器,當感受到壓力下降 ( 如出血、大量流汗、嘔吐腹瀉 ) 到一定程度,亦會刺激抗利尿激素的分泌。

另外要注意的是像心衰竭的病人,因心臟輸出功能不佳,導致身體長期處於有效循環容積不足狀態,可以觀察到病人身上已明顯水腫,身體還是分泌抗利尿激素等不斷讓腎臟回收水分和鹽分。

那當低血鈉狀況 ( 理應壓制抗利尿激素分泌 ) 和有效循環容積不足 ( 會剌激抗利尿激素分泌 ) 同時發生,那身體會作何反應呢? 


當有效循環容積下降超過 10 ~ 15% ,才會超過低血鈉對於抗利尿激素的抑制作用。

另外,身體一些狀況,亦可能在低血鈉情形下仍刺激抗利尿激素分泌如: 
腦部疾病 : 中風、腦炎、腦部腫瘤、腦內血腫
肺部疾病 : 肺炎、肺結核等 
疼痛刺激 : 劇裂疼痛亦可能刺激抗利尿激素分泌 
焦慮噁心 : 噁心反射和焦慮狀態亦會刺激抗利尿激素分泌
藥物影響 : 一些藥物可能會刺激抗利尿激素分泌,著名的如 抗癲癎藥物 ( carbamazepine ) ,抗癌藥物 ( cyclophosphamide , vincristine 等 ) , 另外近期常見治療夜尿症的藥物迷你寧 ( minirin ),本身就是合成的抗利尿激素。
惡性腫瘤 : 肺部的小細胞癌、咽喉癌等
腎上腺功能不足、甲狀腺功能低下等 


慢性低血鈉的發生 


所以臨床上看到無症狀或症狀輕微的低血鈉,通常是存在較久的時間。即是低血鈉 + 腎臟無法調節排出多餘的水分以校正目前的狀況。

因此若無解決背後潛在的問題,而根據表面上因為低血鈉而單純增加鹽分的攝取,反而會得到適得其反的效果。

比如心衰竭的病人,因為心臟功能不佳,導致身體有效循環量不足,腎臟回收水分和鹽分,而過多的水分稀釋了鈉的比例造成低血鈉,這時再多攝取鹽分反而會惡化心衰竭的症狀。針對心衰竭原因的治療,適當使用利尿劑以協助身體排出過多的水分,才能達到治療的目的。


參考資料


1. Fluid, Electrolyte, and Acid–Base Physiology. Fifth edition . p222 ~242 physiology of sodium. Kamel S. Kamel, Mitchell L. Halperin. 
2. Diagnostic evaluation of adults with hyponatremia. Uptodate. last updated: Jul 01, 2024. Richard H Sterns et al.