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2021年1月31日 星期日

排糖藥 SGLT2抑制劑也能刺激造血 ? 與缺氧誘發因子 HIF 的關連


作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )

  


HIF 缺氧因子下游反應有區別


在之前一篇 「 腎之呼吸 ! 重啟腎臟自然生血 -- HIF 生血素 」有大致介紹過HIF 在身體的作用。

包括使肝腎殘存的間質細胞覺醒,並增生更多製造紅血球生成素的間質細胞,回過頭產生更多的紅血球生成素,重啟腎之呼吸,身體的自然造血供氧機能。

另外人體缺氧的狀況也會藉由 HIF ,使鐵調素 ( Hepcidin ) 下降,結果會增加運鐵素 ( Ferroprotein ) 的作用,使鐵在腸道的吸收變好,使鐵質於人體儲存部位的提用增加。

另外 HIF 也會增加載鐵蛋白 ( Transferrin ),等於使鐵的物流公司貨車數量增加,以便載運更多的鐵,因此也改善了鐵的運送。

但仔細區分,HIF 目前知道尚有區分,如 HIF1、HIF2 等,負責的反應不同。

 


生理保護的自噬反應


這裏要先解釋一下人體的自噬反應( Autophagy ),這是細胞受損胞器等經過溶酶體 ( lysozyme) 自我分解再利用的過程。
 



如細胞內負責耗氧產生能量的粒線體等,在缺氧環境下,經由適度的自噬反應,可以汱換掉已運作較不良的胞器,以節省耗氧,是人體生理正常運作保護的機轉。

 


HIF1、HIF2 的相同點 : 增加供氧,減低耗氧


目前了解 HIF1 的作用會促進血管新生,HIF2 則主要負責促進肝腎間質細胞紅血球生成素製造,兩者最終的結果都是在缺氧的狀況增加身體供氧。

而 HIF1 另外抑制細胞內胞器的氧化耗能,且能啟動粒線體的自噬反應,HIF2 則是會啟動過氧化體的自噬反應。這此胞器都是細胞運作,耗能耗氧的胞器,在缺氧情形下,能有效減低耗氧。


HIF1、HIF2的相異點 : 細胞發炎纖維化


但在對於腎臟細胞發炎纖維化,兩者卻是魔鬼與天使。HIF 1 因為要刺激血管新生,連帶會釋放刺激發炎反應的細胞激素 ( Cytokines ) ,因此與誘發發炎和之後的纖維化有關。

HIF2 路徑目前則是知道,對於發炎和組織纖維化有拮抗的作用。


糖尿病腎病變與 HIF 路徑


糖尿病的病人,在「 排糖藥 SGLT2 抑制劑,非糖尿病人的腎臟保護 」也有敘述,高血糖的狀況下,會造成糖分大量過濾,在近端小管 SGLT2 通道則反應性的大量回收糖分和鹽分。
 



這個回收作用會耗費極多的氧氣和能量,造成腎皮質缺氧,而過多的糖分回收到腎小管細胞,則會氧化產生大量不良的代謝產物,形成氧化壓力 ( oxidative stress ),合併結果會使 HIF1 路徑大幅活化,造成腎臟發炎和纖維化。
 



另外,正常人體會有 高血糖/飽足 和 低血糖/飢餓 週期,在 低血糖/飢餓 週期,人體為了保存能量,亦會由 細胞飢餓感受器 ( 或營養剝奪受器 Nutrtient deprivation sensor ) 啟動自噬反應來減低耗能產能。
 



細胞飢餓感受器有 SIRT 和 AMPK 分體,當 SIRT/AMPK 的活化,皆會壓制 HIF-1路徑 ( 且有研究顯示優先於缺氧狀態 ),而 SIRT 的活化,同時會穩定 HIF2-α,使得 HIF2 活徑活化。

而糖尿病人因高血糖而失去 飽食/飢餓 週期,會壓制 SIRT/AMPK,自噬反應會失能,而 HIF1會被活化,HIF2 會被壓制,而 HIF2 路徑原本的刺激紅血球生成素製造,抗發炎纖維化能力也會失去。


排糖藥 SGLT2 抑制劑與 HIF路徑 


當使用排糖藥 SGLT2抑制劑時,會藉由阻斷 SGLT2 回收作功,緩解腎皮質缺氧,而減少了過量回收的糖類及後續的氧化代謝物,而減低了氧化壓力。
 
同時,排糖藥 SGLT2 抑制劑使糖類和卡路里直接由尿中排出流失,也會活化細胞飢餓感受器 SIRT/AMPK。

最後的結果 HIF1 路徑壓制,HIF2 路徑活化,除了抗發炎纖維化反應,也會刺激間質細胞產生紅血球生成素,使紅血球製造增加。

一篇針對不同腎功能的病患使用 SGLT2 抑制劑的研究,即顯示皆有血比容的上昇。
 



但可注意到兩點 ; 第一,此篇研究的病患,腎絲球過濾率最低的一組都還在 45 ml/min 以上 ; 第二,上昇的指標是用血比容,上升的幅度約為 2%,相較在 「 腎之呼吸 ! 重啟腎臟自然生血 -- HIF 生血素 」提到的研究,使用 HIF-生血素,血色素平均上升幅度為 2 g/dl 來得低。( 一般血色素每上升 1g/dl ,血比容約上昇 3% )


SGLT2 抑制劑和 HIF 生血素比一比


總結 SGLT2 抑制劑可以緩解腎皮質缺氧、減少氧化壓力、重拾細胞飢餓感受,使 HIF1路徑壓制,HIF2路徑活化,除了減低腎臟發炎和纖維化,亦可小幅度刺激紅血球生成素製造,增加血比容。
 



而之前提到過的 HIF 生血素,則是對於腎皮質缺氧、氧化壓力、細胞肌餓感等無影響,直接藉由抑制原本負責分解 HIFα 酵素 proyl hydroxylase ,使得 HIF1和 HIF2 路徑同時被活化。

藉由HIF2路徑的活化,紅血球自然生成幅度大 ( 即便是腎功能已重度 3-5 期的病人或已透析 ( 洗腎 ) 病人 ) ,但同時 HIF1 路徑也活化,刺激和拮抗腎臟發炎和纖維化反應同時進行,最後的結果是否會影響慢性腎臟病人的腎功能,有待更多的時間和研究觀察。


延伸閱讀








參考資料


  1. Mechanisms Leading to Differential Hypoxia-Inducible Factor Signaling in the Diabetic Kidney: Modulation by SGLT2 Inhibitors and Hypoxia Mimetics. Milton Packer. Am J Kidney Dis.77(2):280-286. Published online July 23, 2020.
  2. Differential Effects of Dapagliflozin on Cardiovascular Risk Factors at Varying Degrees of Renal Function Petrykiv S et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Mar 16

  3. Sirtuin 1 Modulates Cellular Responses to Hypoxia by Deacetylating Hypoxia-Inducible Factor 1α. Ji-HongLim et.al. Molecular Cell Volume 38, Issue 6, 25 June 2010, Pages 864-878



2021年1月29日 星期五

解禁全民流感疫苗施打


作者: 葉時孟醫師




延續 2019 年至今,全球都還竉罩在新冠肺炎的威脅,為了防堵疫情,減少流感的干擾攪局,自 110 年 1 月 30 日開始緊急加開,解禁讓18歲以上民眾皆可施打流感疫苗,打完為止 !
符合民眾可多加利用,詢問附近醫療院所。

越多人施打,群體免疫越強,就不會在緊張時刻還有流感亂入。

2021年1月28日 星期四

肝功能 ( GOT / GPT ) 指數太低,肝臟功能差 ?


作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )




2021年1月更新後記,搜尋肝功能指數太低的人意外的多


原先本篇是因為透析腎友每月總檢時,常觀察到肝功能指數低的狀況寫的,原先也不過 3、4 千個瀏覽率。但是後來發現,每個月搜尋肝指數或 GOT/ GPT 太低而來部落格爬文的人意外的多, 迄今為止,竟已達 25000 多點閱人次 !

因此針對這個部分作文獻研讀和重寫更新,肝指數太低,目前回顧可能較有意義的是在原先有肝硬化的族群,透析病人族群和老年人族群 ( > 65 歲 )。

原先有肝硬化的人,因為有部分的肝臟纖維化而沒有功能, GOT / GPT 太低反而代表剩下有功能的肝臟很少,沒有多的肝細胞可破壞釋出 GOT / GPT 。

透析病人則是較常見肝指數 GOT / GPT 較正常低的族群,原因可能是缺乏維生素 B6 和處於尿毒的環境。

而在老年人族群,由流行病學的世代追蹤發現肝指數 ALT  / GPT 低,與長期的死亡率有相關性。推測是這群人較有肌少症、虚弱 和 失能,營養不良、維生素 B6 缺乏。

至於一般人,目前肝指數低並無看到跟長期的預後有何相關。反而是怕高不怕低,只要特別小心肝發炎的狀況。


透析病人肝臟檢查常常異常


每月例行檢查的紅字,是透析腎友和家屬經常的疑問,其中一環是連在一起的,一般檢驗所謂肝功能的檢查,包括 GOT、GPT ( 肝酵素 ) 和 ALP ( 鹼性磷酸酵素 )。

透析腎友常看見自已報告的異常狀況是: GOT、GPT ( 肝酵素 ) 會較後面供參考的正常值低,而 ALP ( 鹼性磷酸酵素 ) 普遍會較後面供參考的正常值來得高。

 


為何會有這種現象,臨床上有什麼特別的意義嗎 ?

2021年1月24日 星期日

腎之呼吸 ! 重啟腎臟自然生血 -- HIF 生血素


作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )

 


常見的臨床困境


王媽媽是 60 歲的女性,因糖尿病併發腎病變而進入透析 ( 洗腎 ),雖然從慢性腎臟病時期就開始施打紅血球生成素,但仍長期貧血,血色素只有 7.0 -7.5 g/dl ( 正常人參考值 12-14 g/dl,透析腎友 10 -11 g/dl )。

血清鐵是 15 ug/dl ( 參考值 30-160 ug/dl ),總鐵結合能 ( Total iron binding capacity TIBC ) 150 ug/dl ( 參考值 230- 400 ug/dl ),所以血中的鐵運送飽合度僅約 10%,但血中的儲鐵蛋白 ( Ferritin ) 卻高達 1300 ng/ml ( 參考值 10- 200 ng/ml ) !

這是在治療透析腎友最頭痛的狀況,嚴重貧血的狀態,但即使紅血球生成素打到很高的劑量也不見起色,明明體內鐵質的存量很多,但是利用率卻很差,這我們稱之為功能性缺鐵。

這個現象我們現今理解與鐵調素 ( Hepcidin ) 的昇高相關,導致造血原料鐵的取用有問題,進一步造成對紅血球生成素的反應不佳。


腎性貧血的成因

 




紅血球生成素不足


當腎功能衰退到一定程度後,都會漸漸出現貧血的問題,主要是因為紅血球生成素的製造隨著腎功能退化而減少。

紅血球生成素可以促成紅血球的製造和成熟,在胎兒時期主要在肝臟製造,出生後大部分轉歸腎臟 ( 90% ) 間質細胞製造。腎臟功能衰退時,可製造紅血球生成素的間質細胞即減少,因此紅血球的生成及成熟即受到影響。


紅血球的壽命變短


紅血球製造出來,原本平均存在的壽命可達 120 天,當腎功能衰退,一些人體產生的廢物無法排出,處於不良的環境時,紅血球的壽命就可能變短,只能存活 60 – 90 天,如此新的紅血球製造不及,舊的紅血球又凋亡分解,即會讓貧血更加重。


鐵質的提用差


在 「圖解鐵質報告 – 透析病患補鐵時機禁忌」有提過,鐵調素 ( Hepcidin ) 這個角色,主要是由肝臟製造,由腎臟排出,調節鐵的利用。
 



原本當血中鐵充足時,鐵調素昇高會壓制運鐵素,使腸道鐵吸收減少和原本身體儲存的鐵提出利用減少,以節制血中鐵的運送。

但在發炎狀態、腎功能衰退等狀況,鐵調素也會昇高,壓制運鐵素 ( Ferroprotein ),導致人體腸道減少吸收鐵,也不會把原本儲存的鐵拿出來用,變成一開始我們舉例的棘手狀況。


腎性貧血的一般治療


因此腎性貧血傳統的治療方式,在沒有紅血球生成素的年代,一開始只能給予輸血治療,也因此讓腎友曝露於感染血液傳染疾病 ( 如 B、C 型肝炎和 HIV ) 和因頻繁輸血造成鐵質囤積的風險。
 



當紅血球生成素發明,可以人工合成後,現在主較給予外加合成的紅血球生成素注射,加以其他造血原料的補充,如葉酸、維生素 B12 和鐵質。

至於像一開始提到的鐵利用率差的情況,過去也沒有比較好的武器,只能著力改善發炎狀況,一些小型的研究嘗試施打維生素 C 等。


缺氧誘發因子 ( Hypoxia inducible factor , HIF )


缺氧誘發因子,是人體缺氧時 ( 如長期處於高山、高原等空氣稀薄處 ) 會活化的一種物質。為雙體元件,分為 HIFα 和 HIF1β,HIFα在細胞質中,HIF1β在細胞核中。HIFα目前發現有 HIF1α、HIF2α、HIF3α等,分別作用於不同部位,與 HIF 1β結合,產生HIF1、HIF2、HIF3 不同的作用。
 



在氧氣充足的情況下,HIFα 會被酵素 propyl hydroxylase 所分解,不會進入細胞核產生作用。但在缺氧狀況下,propyl hydroxylase 會被抑制,HIFα 即不會被分解,而會進入細胞內與 HIF1β一起作用轉譯訊號。
 
 



而現在有研究出新的藥,即是原本負責分解 HIFα 酵素 proyl hydroxylase 的抑制劑,稱之為 HIF 穩定劑 ( HIF stabilizer ) 或 HIF 生血素,可以使身體 HIF 的產生和作用增強。


而缺氧誘發因子的作用包括

 



腎之呼吸,肝腎間質細胞覺醒產生紅血球生成素


鬼滅之刃中有各種不同的呼吸法,根據《鬼滅之刃》漫畫第 5 話的解釋,「全集中呼吸」的明確定義就是:透過吸入大量氧氣到肺部,讓更多的空氣進入到血液之中,加速血液的流動以及心臟的跳動,這樣的話體溫就會上升,而當人體溫上升、血液變熱之後,人類就能擁有跟鬼一樣強大的身體!

而腎臟原本功能衰退後,殘存間質細胞製造紅血球生成素的能力大幅衰退,但負責製造紅血球生成素的這些間質細胞,對於人體缺氧時產生的缺氧誘發因子 ( Hypoxia inducible factor , HIF ) 相當敏感。 

 


當 HIF 作用時,會使肝腎殘存的間質細胞如善逸一般覺醒,並增生更多製造紅血球生成素的間質細胞,回過頭產生更多的紅血球生成素,重啟腎之呼吸,身體的自然造血供氧機能。
 



對 HIF 的反應因人而異,而即使是已經末期腎疾病進入透析的病人,HIF 還是可作用在殘餘的腎臟還有肝臟,製造紅血球生成素。


改善鐵質的吸收、提用和運送


人體缺氧的狀況也會藉由 HIF ,使鐵調素 ( Hepcidin ) 下降,結果會增加運鐵素 ( Ferroprotein ) 的作用,使鐵在腸道的吸收變好,使鐵質於人體儲存部位的提用增加。

另外 HIF 也會增加載鐵蛋白 ( Transferrin ),等於使鐵的物流公司貨車數量增加,以便載運更多的鐵,因此也改善了鐵的運送。


HIF 的臨床研究結果


而臨床使用的實際情形為何,未透析和已進入透析的病人我們各舉一篇研究來看看


HIF 生血素於慢性腎臟病人的研究


這篇是在中國,收案 154 位未透析病患,以 2:1 分配的隨機雙盲試驗,收案對象是 18-75 歲慢性腎臟病 3-5 期病人,原始血色素 7-10 g/dl ,研究前 5 週內未施打過紅血球生成素。

排除對象主要是有進行性感染證據,有 BC 型肝炎 或 HIV 感染。有腫瘤證據或疑慮、器官移植、嚴重心血管疾病、近期曾靜脈輸注鐵劑等。

實驗組 1 週服用 3 次 HIF 生血素 ( 穩定劑 ) Roxadustat 70 mg ( 體重 < 60 kg ) 或 100 mg ( 體重 > 60 kg ),對照組則是 1 週服用 3 次安慰劑。 追蹤 8 週後解密並作分析,之後全部的病人再一起都服用 HIF 生血素 18 週,作觀察分析。
 



實驗組共 102 人,對照組共 52 人,後來各只有 101 人和 51 人進入研究,研究結果發現,服用 HIF 生血素的實驗組病人,8 週後血色素平均上昇 1.9 ± 1.2 g/dl ,而服用安慰劑的對照組病人,血色素變化是 -0.4 ± 0.8 g/dl。

而對於鐵調素 ( Hepcidin ) 的影響,實驗組平均變化是 -56.14 ± 63.14,而對照組的變化是 -15.01 ± 48.6。實驗組明顯比對照組下降更多。

另外因為HIF 理論上會增加載鐵蛋白 ( Transferrin ), 所以預期實驗組也觀察到 TIBC 上昇,但血清鐵無大變動,以致於血中鐵飽和度反而下降,而儲鐵蛋白 ( ferritin ) 有較大幅度的下降,表示鐵的利用確實增加。

其他附帶觀察到的是 HIF 另外會影響脂質的代謝,連帶還有降低膽固醇的作用。

最後的 18 週全部的病人都使用 HIF 生血素,觀察到原本對照組的病人血色素也上昇到相當的狀況。


HIF 生血素於透析病人的研究


另外一篇也是在中國,同一個團隊的研究,不過對象是是 18-75 歲,已進入透析,包括血液透析和腹膜透析的病人,至少已進入透析 16 週,已穩定使用紅血球生成素至少 6 週,原始血色素 9 -12 g/dl,研究期間儘可能只使用口服鐵劑。

排除對象跟前一篇差不多,主要是有進行性感染證據,有BC 型肝炎 或 HIV 感染。有腫瘤證據或疑慮、器官移植、嚴重心血管疾病、近期曾靜脈輸注鐵劑等。
 



共收案 305 個病人,2:1 的隨機分組,因為實驗組是一週三次口服 Roxadustat 100mg ( 體重 < 60 kg ) 或 120 mg ( 體重 > 60 kg ),對照組是維持一週三次注射紅血球生成素。一組是口服,一組是注射,無法做到雙盲的狀況。血色素的治療目標是 10-12 g/dl。

最後兩組各自只有 162 人和 94 人進入研究,進行 23 週,最後的結果發現實驗組血色素平均上昇 0.7 ± 1.1 g/dl ,而施打紅血球生成素的對照組病人,血色素上昇是 0.5 ± 1.0 g/dl。顯示 HIF 生血素相較現今已技術成熟,廣泛應用的紅血球生成素,造血結果相當。

而對於鐵調素 ( Hepcidin ) 的影響,實驗組平均變化是降低 30.2%,而對照組的變化是降低2.3%。所以雖然紅血球生成素施打也會使鐵調素稍降,但還是 HIF 生血素對鐵調素的影響較明顯,下降幅度較大。

不過最後儲鐵蛋白的下降倒是兩組相當,HIF 生血素附帶影響到膽固醇的下降。


HIF 生血素潛在風險


照前面的敘述和相關研究,HIF生血素似乎對於慢性腎臟病和透析腎友,有從根本解決腎性貧血的多重好處。一方面使身體重新製造紅血球生成素,一方面又改善鐵質的利用。

一般的使用看起來不亞於目前廣泛使用的紅血球生成素,另外對於紅血球生成素反應不佳,鐵劑利用差的腎友,或許是另一解方。

但是相對來講,要稍微注意它可能的潛藏風險,因為HIF生長素是藉由抑制分解HIFα的酵素,來達成穩定 HIF 的產生和存在,HIF系統包括 HIF1、HIF2、HIF3 等,還有身體其他地方的作用,有些負責的信號和功能甚至目前尚不完全明白。

因此目前活化 HIF 作用可能的疑慮有促進腫瘤生長、腎臟囊泡長大、誘發身體發炎反應、腎炎和腎臟纖維化等,因此在特定的病人使用上要稍加小心。 

  


延伸閱讀




參考資料


  1. Mechanisms of hypoxia signalling: new implications for nephrology. Johannes Schödel et al. Nature RevIews Nephrology volume 15. OCTOBER 2019
  2. Molecular Mechanisms of Hepcidin Regulation: Implications for the Anemia of CKD Jodie L. et al. Am J Kidney Dis. 2010 April ; 55(4): 726–741
  3. Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. Chen N et al. N Engl J Med. 2019;381(11):1001. Epub 2019 Jul 24
  4. Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. Chen N et al. N Engl J Med. 2019;381(11):1011. Epub 2019 Jul 24.
  5. GQ 科普: 什麼是全集中呼吸 ?



2021年1月22日 星期五

圖解鐵質報告 – 透析病患補鐵時機禁忌


作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )




2021 年1月更新


借用了近期火熱的鬼滅之刃鋼鐵塚先生更新貼文封面,鐵質的報告判讀是腎友和家屬,甚至護理同仁會困惑的部分,因為近年 HIF 和 鐵調素 ( Hepcidin ) 對於鐵的代謝和腎性貧血的影響越來越清楚,因此將此篇作潤色和修正,並加入鐵調素 ( Hepcidin ) 的調控機制,供大家參考。


鐵質報告通常看不懂


上一篇「報告都紅字,結果是正常? – 透析病患理想血色素值」我們提到紅血球生成素對造血的重要性,而造血的原料如鐵質、葉酸、維生素 B 若不夠,空有催促造血的生成素亦無用武之地。




因此針對透析的病患,約 3-4 個月即會檢測鐵質存量,以作為是否補充鐵質、補充積極度的參考。一般檢驗報告會讓病患帶回,但是帶來的問題是病患和家屬都很困惑,不知道報告上面是什麼意思。


2021年1月15日 星期五

排糖藥 SGLT2 抑制劑,非糖尿病人的腎臟保護


作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )

 


臨床好處超乎預期的降血糖藥


之前已特別討論過排糖藥 SGLT2 抑制劑特殊的作用和特性,主要藉由阻止腎臟回收糖分的機轉,讓過高的血糖直接濾過由尿中排出,除了降低血糖外,還有額外的好處。

腎臟科醫師看降血糖藥 SGLT2 抑制劑 - 逆天篇

腎臟科醫師看降血糖藥 SGLT2 抑制劑 - 順流篇

而在陸續的臨床研究中,越來越多證據發現對降低糖尿病人的死亡率,和腎功能的惡化有幫助。

適應範圍不斷擴增,在去年重量級期刊新英格蘭雜誌發表的研究 DAPA-CKD,即將排糖藥 Dapagliflozin ( 商品名福適佳 Forxiga ) 使用在糖尿病和非糖尿病的慢性腎臟病人,以追蹤研究一段時間對死亡率和腎功能的影響,亦因超過預期好處的差異性而提早終止研究。

SGLT2 抑制劑的使用在乘浪順流之外,翻滾打潮,衍生預期外的變化型,可能成為長久以來,慢性腎臟病繼 ACEI/ARB 之後, 許久未再出現的重磅治療。 


包含非糖尿病人的排糖藥研究


這個發表於去年新英格蘭雜誌的研究 DAPA-CKD,原本於 2017 年 2 月就開始收案,預計要追蹤 4 年。
 
收案的對象排除第一型糖尿病、和遺傳進展式腎病 ( 如多囊腎 )、紅斑性狼瘡腎病和近期使用免疫抑劑劑等不穩定腎炎,之外的慢性腎臟病人。

腎絲球過濾率最低到 25 ml/min ( 即已是慢性腎臟病第四期 ),大多已有蛋白尿,且已使用 ACEI / ARB 治療,最大的特點是之前提到的,首次納入了約 3 成的非糖尿病人。

收案的範圍包括了全世界 21 個國家,最後納入了 4 千多個病人。

在 2 週的準備期後,進行雙盲的分組,實驗組每日服用排糖藥 Dapagliflozin 10mg ,對照組服用安慰劑 ( Placebo ),一開始設定若患者腎功能下降 50%、達到末期腎疾病 ( 需洗腎或換腎 ) 或任何原因的死亡即算預期最想要知道的不良結果。

最後結算不良結果的人數比例,就知道實驗組和對照組的風險高低。

這裏要解釋一下,所謂的雙盲研究,即是受試者和醫師都不知道誰用到了真的排糖藥或安慰劑,一直到研究結束或病患已發生事故才解密。

研究前有估算過,以研究的人數規模,預期約 680 人的不良結果足夠來分析兩組的優劣和藥物的療效。


研究提前終止


結果在 2020 年3 月已發生的480人不良事件,兩組已有明顯差異,吃排糖藥該組有明顯的好處。若持續研究,對僅吃安慰劑的病人是不公平的事情,因此提前終止研究。





研究結果


最後的研究結果,在平均 2.4 年的追蹤中 :  

綜合結果 

腎功能下降 50%、洗腎或死亡的人數,服用排糖藥的是 197人,而服用安慰劑的是312人。( 相對風險為 0.61 )

腎臟保護分析


最後腎功能下降 50%、洗腎的人數,服用排糖藥的是 142人,而服用安慰劑的是243人。( 相對風險為 0.56 )

腎臟完全失能分析


最後需洗腎或換腎的人數,服用排糖藥的是 71 人,而服用安慰劑的是 103 人。( 相對風險為 0.66 )

在統計上皆有明顯的差異,上述的如相對風險 0.61 可以大略解讀為實驗組 ( 吃排糖藥 ) 較安慰組 ( 相對風險 1  ) 低 39 %。

沒有糖尿病,也可以吃降血糖藥 ?


沒錯,但目前僅限這一類的藥。因為排糖藥的特殊機轉,只是讓腎臟不要回收濾過的糖分由尿中排出,所以血糖正常的人也較不會低血糖。

而當初會讓非糖尿病的病人嘗試用排糖藥,也是非常大膽的想法。想必是在糖尿病的病人身上看到好處,在一部分病人試用作安全性評估後,才納入正式研究。

排糖藥可能的護腎機轉 --- 特別是非糖尿病慢性腎臟病人

 


排糖利鈉,減低濾壓


主要藉由活化腎小管-腎絲球迴饋機制 ( Tubular glomerular feedback ),減少腎絲球入球的流量,逆轉糖尿病超過濾狀態,減少腎絲球球內膜的壓力。
 


糖尿病的病人高血糖的狀態下,會從腎臟濾過大量的糖分和鹽分 ( 鈉 ),而負責同時回收糖分和鹽分的通道 ( SGLT2 ),即會感知,大量回收濾過的糖和鈉。最後傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分即減少。
 



遠端腎小管原本有緻密斑 ( Macula densa ),負責感知遠端腎小管的鈉,當遠端腎小管的鈉多,即會使其產生 ATP 轉化為 adenosine,調控腎絲球的入球小動脈使其收縮以降低流量。 





但糖尿病人經 SGLT2 大量回收,傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分減少的結果,緻密斑 ( Macula densa ) 的 adenosine 產生減少,以致入球小動脈擴張。
 




造成的結果,使得腎絲球的流量增加,腎絲球內的壓力增高,濾膜的破損更厲害,加重蛋白尿。此時我們常用來評估腎功能的腎絲球過濾率會短暫上昇,但這種是惡性的超過濾狀態,腎臟的負擔增加,最後會加速衰退。


使用排糖藥 SGLT2 抑制劑逆轉狀況


使用排糖藥 SGLT2 抑制劑後,會抑制濾過的糖和鈉回收,最後傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分增加。
 



緻密斑 ( Macula densa ) 的 adenosine 產生增加,使入球小動脈收縮,調節進入腎絲球的流量,腎絲球內的壓力因而降低,蛋白尿可能因此而降少。
 



逆轉了超過濾狀態和不斷回收糖分、鹽分的惡性循環,腎功能的惡化可因此減緩,但初期可能看到短暫的腎絲球過濾率下降。
 



減低耗能,減少耗氧


糖鈉共同回收通道 ( SGLT2 ) 在回收濾過的糖分、鹽分時,亦需要耗費大量能量和氧氣,SGLT2 抑制可以減少無謂的耗能和耗氧,改善近端腎小管缺氧的情形。
 

 


另外亦有理論在遠端糖鈉傳輸增加後,會使遠端腎小管缺氧,使紅血球生成素生成增加,增加紅血球攜氧,再回過頭來進一步改善腎臟供氧。


減少糖代,減低發炎


SGLT2 回收多餘的糖分,最後會造成腎小管細胞過多的糖類代謝物負擔,發現會讓代謝產生能量的粒線體功能異常。
 



而在使用 SGLT2 抑制劑後也發現,尿中排出的發炎產物降低,暗示降低發炎反應。

 


利尿降壓,較少反噬


SGLT2 抑制劑同時抑制糖分和鹽分的回收,相當於利尿劑的作用,有助於降低血壓和減輕心臟負擔。
 



但傳統利尿劑在降低體液量後,較會有體液降低後反彈性心跳加快等交感神經興奮的反應,這可能會增加心血管事件,稍微抵消對於心血管的好處。

而使用 SGLT2 抑制劑較無觀察到此種情形,這也可能是心血管風險降低比較顯著的原因。


排糖藥腎功能多低還有作用 ?


我們知道,在腎功能衰退時,濾過的糖分會變少,因此 SGLT2 抑制劑降糖的效果也會隨之變差,但是其他排鈉排水的好處到腎功能多差還會存在呢 ?

發表在 2018 年 NDT 雜誌上的一篇研究回答了這個問題,將 11 個 phase 3 研究的病人特別挑出腎絲球過濾率 45 ml/min 以下的病人作分析,每組各包含有少部分腎絲球過濾率 < 30 ml/min 的病人,腎絲球過濾率最低到達 12 ml/min !
 

 




104 週的追蹤發現,糖化血色素的下降並無差別,表示在腎絲球過濾率 45 ml/min 以下,排糖藥降血糖的效益即不明顯。( 但反過來說,也更沒有低血糖的疑慮  )

但另一方面,蛋白尿的下降,血色素上升、血壓下降,排糖藥組都較安慰劑組顯著。

儘管在這個研究中,腎功能的變化三組最後沒有差別。
 



因此,若單純作為降血糖藥使用,目前認腎絲球過濾率45 ml/min 是它的臨界點,若作為心血管風險降低和腎保護作用,目前認為腎絲球過濾率到 30 ml/min 仍有作用,未來仍有探底的可能性。


延伸閱讀 



參考資料


  1. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease DAPA-CKD. Heerspink HJL. et al. N Engl J Med 2020;383:1436-1446
  2. SGLT2 Inhibition for CKD and Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes: Report of a Scientific Workshop Sponsored by the National Kidney Foundation. Katherine R. Tuttle. et al. Am J Kidney Dis. 77(1): 94-109. October 26, 2020.
  3. Effects of the sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and Stages 3b–4 chronic kidney disease. Claire C.J. Dekkers et al. Nephrol Dial Transplant (2018) 33: 2005–2011




2021年1月1日 星期五

聽見瘻管求救的聲音

 

作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )




葉醫師,媽媽的血管聲音怪怪的


一日,還正在例行巡診透析 ( 洗腎 ) 的病人,突然護理師回報說非當天洗腎的黃媽媽由女兒陪同來院外找。通常這種情形都是有特別的狀況或緊急的事件。

「葉醫師,請你幫我聽聽看媽媽的瘻管聲音好像怪怪的,和平常不一樣。」


平日即應早晚檢查透析瘻管


在「透析瘻管平日照護」一文中,就有提及透析患者平時應注意瘻管的保養,家中最好購置簡易型的聽診器,每日早晚可以檢查瘻管是否通暢。

 


因為透析患者的瘻管是經由手術,將動脈的血流引至靜脈或人工血管,所以隨著心跳、脈博跳動,血液不經微血管而快速打入瘻管,正常會聽到大聲的呼呼聲,持續到下次脈博之前,觸摸時也會有震顫、電流通過的感覺。





但是若瘻管有狹窄、阻塞,血流打過就會遇到阻力,電流感會越來越不明顯,繼而代之的是搏動感,原本呼呼聲也會變小而中斷。




我請黃媽媽將瘻管手給我檢視,眼睛可看得到搏動,手搭上的觸診發現已失去電流感,聽診器搭上,只能聽到脈博聲和血液打過的雜音 ( bruit ),的確是瘻管近乎要塞住的狀況。

 


「嗯,的確是有異常,血管快完全塞住了,這是瘻管求救的聲音喔 ! 幸好及早發現,而不是要洗腎當下才發現,做得很好喔 ! 」

在非洗腎日就發現,可以多了一些應變時間,我立即聯絡轉介去進行所謂的 ” 通血管 ”


通血管有兩種,病人易搞混


當透析用的瘻管有使用上有狀況,我們會轉介病患去做適當的處理。方便上都說是 “ 通血管 “ ,但實際上有兩種不同的狀況。

一種是血管尚未完全阻塞,可以預先約定時間安排血管攝影併狹窄部位的氣球擴張術,另一種則是有血栓形成造成幾乎完全阻塞,則需手術取出裏面的血栓。

 


血管攝影併氣球擴張術不用住院,檢查同時治療


當血管尚未完全阻塞,我們會轉介病人去做所謂的經皮血管攝影併氣球擴張術。

有些腎友因為在進入透析時未作好準備,為了瘻管的建立折騰很久,聽到血管有狀況要處理,以為又要住院了。 

其實血管攝影通常由腎臟科醫師臨床處理觀察有問題時轉介排檢,聯絡轉介後會約定一個時間,腎友需提早一點時間報到,通常不需現場等待太久。

血管攝影的時間約需 1-2 小時不等,視病灶的複雜度和病人的配合度而定。在檢查時確認有問題的地方,直接就使用不同尺寸的導管氣球來擴張,而不用再等另外一次處理。


瘻管若完全阻塞,需開刀清出血栓


但是若是瘻管阻塞得太嚴重,則需接受手術,切開瘻管,取出裏面的血栓。

此時瘻管已完全無法使用,因此需緊急做處理。患者一般需轉介至醫院急診,在急診室先接受抽血等檢查確定無立即危險,再等待開刀。

如果是需要透析當日才發現阻塞,合併血鉀太高、體內水分過多呼吸喘等狀況,則可能要先插臨時管接受緊急透析 ( 洗腎 )。

等待時間則視當日排班醫師人力及有無其他緊急手術延宕而定,有時要耗掉一整天的時間。

因此,透析腎友在透析 ( 洗腎 ) 過程發現有異狀時,應接受醫護人員建議轉介先作處理。並做好自我照謢,定時替瘻管自我檢查,避免在透析當日才發現無預期性的阻塞停止。

黃媽媽在當日轉介後,經過適當的處置,在隔日洗腎時,就有正常瘻管可以使用了,多虧家人的用心和機警呢 !