在上一個貼文「腎臟科醫師看降血糖藥SGLT2抑制劑 - 逆天篇」我們講述了新型降血糖 SGLT2 抑制劑的作用和逆天的讓人類脫離遠古演化的枷鎖。
本篇我們要談 SGLT2 臨床上目前臨床證據上的優勢和特性，連帶它的副作用和疑慮，乘浪順流，取其長處而避其短處。
本篇我們要談 SGLT2 臨床上目前臨床證據上的優勢和特性，連帶它的副作用和疑慮，乘浪順流，取其長處而避其短處。
2021 年回顧更新
在數年間，不同種類 SGLT2 排糖藥在糖尿病人上面的好處證據越來越多。 已幾乎躍昇為糖尿病人合併心衰竭或腎臟病應優先考慮的藥物。
之前寫的藥物實證和特性大致是不變確定的，但排糖藥受到腎功能的限制範圍到底到哪，可能還未定論。
降血糖的作用可能受腎功能的影響較大，腎功能衰退、腎絲球過濾率下降後，濾過的血糖也變少，可以藉由抑制而排出的糖分也會變少。
但是 SGLT2 抑制劑協助排水排鹽，和其他有益的效用似乎還在探底，目前知道至少腎絲球過濾率低到 25 ml/min 還能看到效用和好處 ( 下一篇要討論的 DAPA-CKD )
此篇會著重 SGLT2 在糖尿病人的好處和特性，及潛藏疑慮、安全性。另會撰寫一篇，在非糖尿病人，可能的腎臟保護機轉。
SGLT2 抑制劑有特殊的特性，獨立於胰島素的降血糖作用可減低高糖毒性、讓胰臟活化。
因為特殊的排鈉特性，和 GLP-1 作用劑目前是唯二在追蹤短期間就觀察到心血管病變、意外事件風險降低的降血糖藥。
但它使用上會受限在腎臟功能需較好 ( 特別是降血糖作用 )，可能小幅增加尿路感染、姿勢性低血壓、骨折、截肢等的風險。
在對腎功能的影響，與 ACEI/ARB 似乎有協同作用，腎絲球過濾率是先降後緩。因為涉及到入出球小動脈的調節，在臨床上可能亦會改變入出球小動脈收縮的狀態和藥物 ( 如脫水狀態、利尿劑、止痛藥的使用 ) 都可能使動態平衡打破，所以必需更密切的監測腎功能變化。
根據之前的研究，控制血糖對小血管病變的影響較顯著，而對大血管病變的影響短期間無法看出來，通常要將近十年才會有差異。
但是近期有兩種降血糖藥物，即 SGLT2 抑制劑和上面提過的 GLP-1 作用劑，在追蹤短期間就觀察到大血管病變風險的降低，這推測是獨立於降血糖效果之外的作用。
目前對於 SGLT2 抑制劑最具標杆的即是 EMP-REG OUTCOME 研究，為隨機、雙盲、多國、多中心針對 SGLT2 抑制劑 empagliflozin 使用和心血管風險事件、死亡率的相關性。
收案條件為18歲以上，排除極度體型 ( BMI>45 )、慢性腎臟病第 4、5期的糖尿病人。符合病人經 2 星期初篩，從未用過降血糖藥的病人糖化血色素需在 7-9 %，已在使用其他降血糖的病人糖化血色素需在 7-10%。
最後收案 7028 個病人，隨機分組，分別使用安慰劑、Empagliflozin10mg 和 Empagliflozin 25mg，前 12 星期盡量不動原血糖藥，12 星期後則調整血糖藥努力達標。
結果發現心血管死亡率和心衰竭住院率明顯下降，綜合性事件和全原因死亡率因此影響而拉開差距。
同年發表於新英格蘭雜誌的次分析亦顯示明顯降低腎臟功能惡化比率和腎衰竭風險。
例如和刺激胰島素分泌的 sulfonylurea 比較，雖然一開始血糖下降的幅度較低，但是隨著時間越久，sulfonylurea 可能漸失去效用，但 SGLT2 抑制劑可觀察到還持續有效。
因為 SGLT2 抑制劑是藉由減低尿糖回收能力和降低尿糖閾值來降低血糖的，因為機轉不涉及到胰島素分泌，所以不論是剛發現糖尿病或是已經糖尿病多年了，只要腎功能還可以，依然有效。
腎臟功能大幅衰退時，濾過的血糖也會隨之大量減少，SGLT2 抑制劑的效用就會降低。一般建議腎絲球過濾率要 > 60 ml/min ，至少也要 > 45 ml/min 。
因為 SGLT2 抑制劑會使對濾過的尿糖最大回收能力和排出尿糖的閾值降低，所以原本血糖越高，接受治療後血糖下降的幅度也越高。
第二型的糖尿病人，通常負責分泌胰島素的 β 細胞功能受損，且身體對胰島素的反應又不佳。想像處於高血糖下，胰臟殘餘的 β 細胞面對怎麼奮力的分泌胰島素都無法降下，變成「過勞死」、罷工抗議狀態。 這又稱為糖毒性 (Glucotoxicity )。
使用 SGLT2 抑制劑可以讓血糖大幅降下來，減輕胰臟β細胞的負擔，讓功能再度活化。
上一篇「SGLT2抑制劑 -逆天篇」我們提到了糖尿病人血糖昇高，濾過的糖分增加，SGLT2 反而被激化回收更多的糖分和鹽分 ( 鈉 )， 以致於糖尿病的病人有高比率合併高血壓。
使用了 SGLT2 抑制劑後，鈉和糖的回收會一起減少，因此同時會有降低血壓的效果。
而也因為可能是這樣的關係和其他連帶作用，如本篇前述的，在 EMP-REG OUTCOME 研究，發現除了降血糖之外，SGLT2 抑制劑 (使用 empagliflozin ) 還同時可以降低心血管的意外和死亡率。次分析研究亦發現可延緩腎功能惡化速度和洗腎風險。
上面提到了 SGLT2 抑制劑臨床上的優勢好處，另一方面也要誠實的面對它使用上的風險。因為在藥物發展和臨床試驗研究時，在事後統計使用的病人所發生的不良事件，這些即所謂的副作用。
有些事件不一定真的跟藥物本身相關，但是西醫的研究會忠實的記錄下來，讓日後更多的數據說話 ; 以下就探討 SGLT2 抑制劑臨床使用上的疑慮。
因為抑制了糖分的回收，大量的尿糖可能導致細菌賴以茲生的養分增加，所以使用者尿路感染的風險會增加。
SGLT2 抑制劑同時抑制了鈉和水的回收，因此類似利尿劑的作用，伴隨體液減少和體重的下降，因此可能會有暫時性的姿勢性低血壓。
許多人看到這可能會有些迷糊了，不是在臨床研究中發現 SGLT2 抑制劑還有延緩腎功能惡化速度和洗腎風險的好處，怎麼這裏又提到會讓腎功能惡化?
這就牽扯到腎絲球特有的壓力調節系統，特化的入球小動脈和出球小動脈收縮和擴張。
糖尿病的病人因為血糖昇高，於 SGLT2、SGLT1 大量增加鈉和糖分的回收，造成鈉輸送到後段減少。
後段腎小管旁有一特化感應的 ( 腎小球旁受器，JGA，juxtaglomerular apparatus )，當感應到 Na ( 鈉 ) 輸送減少時，會誤判腎臟灌流不足，過濾量減少，繼而啟動 RAA 系統 (腎素-醛固酮系統，為人體應付體液不足、緊急狀況的一連串荷爾蒙反應)，代償性的擴張入口 ( 入球小動脈 )、縮緊出口 ( 出球小動脈 ) 以延長血液停留在腎絲球內的時間，增加過濾的量。
結果是腎絲球內壓力的昇高，進而再提高腎絲球過濾的量。所以糖尿病的病人在早期可能反而腎絲球的過濾率可能異常增加，但反而陷入了惡性的循環，讓腎臟的過濾膜處於高血糖和高壓力的雙重破壞，繼而產生蛋白尿和腎功能惡化。
而當使用 SGLT2 抑制劑時，同時抑制了 Na ( 鈉 ) 和水的回收，使 Na ( 鈉 ) 至後段輸送增加，腎小球旁受器 ( JGA，juxtaglomerular apparatus ) 感應了，判斷過濾量太多，會縮緊腎絲球的入口 ( 入球小動脈 )，讓腎絲球內的壓力降低，使腎絲球過濾率降低 ( 或正確的說是回復原本應該的狀態而不是異常的超過濾狀態 )。
在 EMP-REG OUTCOME 研究的次分析即可觀察到，在剛使用 SGLT2 抑制劑 ( 研究用 Empagliflozin )，不論高或低的劑量，在前三個月 ( 12週 ) 皆可觀察到腎功能 ( 以腎絲球過濾率表示 ) 短暫而明顯的下降，而僅使用安慰劑的反而短暫而明顯的上昇。
但在時間越久，使用 SGLT2 抑制劑的病人腎功能下降速度即趨緩，而使用安慰劑的組別則呈現較快速的下降，在約 1 年多的時間呈現了死亡交叉。
所以 SGLT2 抑制劑會讓腎功能短時間下降 ( 或正確說是回復異常的超過濾狀態 ) 之後再讓腎功能下降幅度趨緩。
在藥物臨床試驗和研究中，有發現小幅增加骨折的風險，推測可能是因為前述的姿勢性低血壓和類利尿劑的骨質流失作用有關，另外亦有小幅增加酮酸中毒、 截肢的風險。
ACEI / ARB 類的藥物即是在壓制 RAA 系統的藥物。在腎絲球的作用可以藉由壓制 RAA 系統而使出球小動脈擴張達到減低腎絲球內壓力的目的，因此 ACEI / ARB 此類的降血壓藥亦公認為可延緩糖尿病人腎功能惡化的藥物。
但是要注意絕大部分的研究都是在慢性腎臟病 1-3 期的病患，慢性腎臟病 4-5 期不論是糖尿病或非糖尿病目前沒有足夠的證據。見「ACEI/ARB 用或不用? 慢性腎臟病 4-5 期病患的難題」
而如近期 EMP-REG OUTCOME 研究因為 ACEI/ARB 已有較明顯的證據對糖尿病的病人有益，所以若獨立出對照組不使用是不道德的。因而可觀察到研究中有 8 成的病人同時在使用 ACEI 或 ARB 藥物 。
如此一來，如 EMP-REG OUTCOME 研究，腎絲球過濾率的變化應該視為 ACEI/ARB 和 SGLT2 抑制劑的協同作用。
因為涉及到腎絲球內壓力微妙的平衡，在臨床上可能亦會改變入出球小動脈收縮的狀態和藥物(如脫水狀態、利尿劑、止痛藥的使用)都可能使動態平衡打破，所以必需更密切的監測腎功能變化。腎絲球壓力改變的例子，見「腎臟，減法的治療 (2) --- 非類固醇抗發炎劑腎損傷」。
SGLT2 抑制劑有特殊的特性，獨立於胰島素的降血糖作用可減低高糖毒性、讓胰臟活化。
因為特殊的排鈉特性，和 GLP-1 作用劑目前是唯二在追蹤短期間就觀察到心血管病變、意外事件風險降低的降血糖藥。
但它使用上會受限在腎臟功能需較好 ( 特別是降血糖的作用 ) ，可能小幅增加尿路感染、姿勢性低血壓、骨折、截肢等的風險。
在對腎功能的影響，與 ACEI/ARB 似乎有協同作用，腎絲球過濾率是先降後緩。因為涉及到入出球小動脈的調節，在臨床上可能亦會改變入出球小動脈收縮的狀態和藥物 ( 如脫水狀態、利尿劑、止痛藥的使用 ) 都可能使動態平衡打破，所以必需更密切的監測腎功能變化。
文長，沒時間先看結論
SGLT2 抑制劑有特殊的特性，獨立於胰島素的降血糖作用可減低高糖毒性、讓胰臟活化。
因為特殊的排鈉特性，和 GLP-1 作用劑目前是唯二在追蹤短期間就觀察到心血管病變、意外事件風險降低的降血糖藥。
但它使用上會受限在腎臟功能需較好 ( 特別是降血糖作用 )，可能小幅增加尿路感染、姿勢性低血壓、骨折、截肢等的風險。
在對腎功能的影響，與 ACEI/ARB 似乎有協同作用，腎絲球過濾率是先降後緩。因為涉及到入出球小動脈的調節，在臨床上可能亦會改變入出球小動脈收縮的狀態和藥物 ( 如脫水狀態、利尿劑、止痛藥的使用 ) 都可能使動態平衡打破，所以必需更密切的監測腎功能變化。
SGLT2 抑制劑牛在哪?
但是近期有兩種降血糖藥物，即 SGLT2 抑制劑和上面提過的 GLP-1 作用劑，在追蹤短期間就觀察到大血管病變風險的降低，這推測是獨立於降血糖效果之外的作用。
EMP-REG OUTCOME 研究
收案條件為18歲以上，排除極度體型 ( BMI>45 )、慢性腎臟病第 4、5期的糖尿病人。符合病人經 2 星期初篩，從未用過降血糖藥的病人糖化血色素需在 7-9 %，已在使用其他降血糖的病人糖化血色素需在 7-10%。
最後收案 7028 個病人，隨機分組，分別使用安慰劑、Empagliflozin10mg 和 Empagliflozin 25mg，前 12 星期盡量不動原血糖藥，12 星期後則調整血糖藥努力達標。
結果發現心血管死亡率和心衰竭住院率明顯下降，綜合性事件和全原因死亡率因此影響而拉開差距。
同年發表於新英格蘭雜誌的次分析亦顯示明顯降低腎臟功能惡化比率和腎衰竭風險。
SGLT2 抑制劑的特性
小幅持久
例如和刺激胰島素分泌的 sulfonylurea 比較，雖然一開始血糖下降的幅度較低，但是隨著時間越久，sulfonylurea 可能漸失去效用，但 SGLT2 抑制劑可觀察到還持續有效。
新舊通吃
因為 SGLT2 抑制劑是藉由減低尿糖回收能力和降低尿糖閾值來降低血糖的，因為機轉不涉及到胰島素分泌，所以不論是剛發現糖尿病或是已經糖尿病多年了，只要腎功能還可以，依然有效。
受限腎臟
腎臟功能大幅衰退時，濾過的血糖也會隨之大量減少，SGLT2 抑制劑的效用就會降低。一般建議腎絲球過濾率要 > 60 ml/min ，至少也要 > 45 ml/min 。
但是 SGLT2 抑制劑協助排水排鹽，和其他有益的效用似乎還在探底，目前知道至少腎絲球過濾率低到 25 ml/min 還能看到效用和好處 ( 下一篇要討論的 DAPA-CKD )
遇強則強
因為 SGLT2 抑制劑會使對濾過的尿糖最大回收能力和排出尿糖的閾值降低，所以原本血糖越高，接受治療後血糖下降的幅度也越高。
減低糖毒、胰臟活化
第二型的糖尿病人，通常負責分泌胰島素的 β 細胞功能受損，且身體對胰島素的反應又不佳。想像處於高血糖下，胰臟殘餘的 β 細胞面對怎麼奮力的分泌胰島素都無法降下，變成「過勞死」、罷工抗議狀態。 這又稱為糖毒性 (Glucotoxicity )。
使用 SGLT2 抑制劑可以讓血糖大幅降下來，減輕胰臟β細胞的負擔，讓功能再度活化。
排鈉降壓、顧心護腎
上一篇「SGLT2抑制劑 -逆天篇」我們提到了糖尿病人血糖昇高，濾過的糖分增加，SGLT2 反而被激化回收更多的糖分和鹽分 ( 鈉 )， 以致於糖尿病的病人有高比率合併高血壓。
使用了 SGLT2 抑制劑後，鈉和糖的回收會一起減少，因此同時會有降低血壓的效果。
而也因為可能是這樣的關係和其他連帶作用，如本篇前述的，在 EMP-REG OUTCOME 研究，發現除了降血糖之外，SGLT2 抑制劑 (使用 empagliflozin ) 還同時可以降低心血管的意外和死亡率。次分析研究亦發現可延緩腎功能惡化速度和洗腎風險。
SGLT2 抑制劑使用上有什麼疑慮?
有些事件不一定真的跟藥物本身相關，但是西醫的研究會忠實的記錄下來，讓日後更多的數據說話 ; 以下就探討 SGLT2 抑制劑臨床使用上的疑慮。
尿路感染疑慮
因為抑制了糖分的回收，大量的尿糖可能導致細菌賴以茲生的養分增加，所以使用者尿路感染的風險會增加。
姿勢性低血壓
SGLT2 抑制劑同時抑制了鈉和水的回收，因此類似利尿劑的作用，伴隨體液減少和體重的下降，因此可能會有暫時性的姿勢性低血壓。
腎功能暫時性惡化風險
許多人看到這可能會有些迷糊了，不是在臨床研究中發現 SGLT2 抑制劑還有延緩腎功能惡化速度和洗腎風險的好處，怎麼這裏又提到會讓腎功能惡化?
這就牽扯到腎絲球特有的壓力調節系統，特化的入球小動脈和出球小動脈收縮和擴張。
糖尿病的病人因為血糖昇高，於 SGLT2、SGLT1 大量增加鈉和糖分的回收，造成鈉輸送到後段減少。
後段腎小管旁有一特化感應的 ( 腎小球旁受器，JGA，juxtaglomerular apparatus )，當感應到 Na ( 鈉 ) 輸送減少時，會誤判腎臟灌流不足，過濾量減少，繼而啟動 RAA 系統 (腎素-醛固酮系統，為人體應付體液不足、緊急狀況的一連串荷爾蒙反應)，代償性的擴張入口 ( 入球小動脈 )、縮緊出口 ( 出球小動脈 ) 以延長血液停留在腎絲球內的時間，增加過濾的量。
結果是腎絲球內壓力的昇高，進而再提高腎絲球過濾的量。所以糖尿病的病人在早期可能反而腎絲球的過濾率可能異常增加，但反而陷入了惡性的循環，讓腎臟的過濾膜處於高血糖和高壓力的雙重破壞，繼而產生蛋白尿和腎功能惡化。
而當使用 SGLT2 抑制劑時，同時抑制了 Na ( 鈉 ) 和水的回收，使 Na ( 鈉 ) 至後段輸送增加，腎小球旁受器 ( JGA，juxtaglomerular apparatus ) 感應了，判斷過濾量太多，會縮緊腎絲球的入口 ( 入球小動脈 )，讓腎絲球內的壓力降低，使腎絲球過濾率降低 ( 或正確的說是回復原本應該的狀態而不是異常的超過濾狀態 )。
在 EMP-REG OUTCOME 研究的次分析即可觀察到，在剛使用 SGLT2 抑制劑 ( 研究用 Empagliflozin )，不論高或低的劑量，在前三個月 ( 12週 ) 皆可觀察到腎功能 ( 以腎絲球過濾率表示 ) 短暫而明顯的下降，而僅使用安慰劑的反而短暫而明顯的上昇。
但在時間越久，使用 SGLT2 抑制劑的病人腎功能下降速度即趨緩，而使用安慰劑的組別則呈現較快速的下降，在約 1 年多的時間呈現了死亡交叉。
所以 SGLT2 抑制劑會讓腎功能短時間下降 ( 或正確說是回復異常的超過濾狀態 ) 之後再讓腎功能下降幅度趨緩。
其他可能發生的副作用
在藥物臨床試驗和研究中，有發現小幅增加骨折的風險，推測可能是因為前述的姿勢性低血壓和類利尿劑的骨質流失作用有關，另外亦有小幅增加酮酸中毒、 截肢的風險。
腎臟科醫師觀點 -與 ACEI/ARB 和 其他藥物可能的交互作用
ACEI / ARB 類的藥物即是在壓制 RAA 系統的藥物。在腎絲球的作用可以藉由壓制 RAA 系統而使出球小動脈擴張達到減低腎絲球內壓力的目的，因此 ACEI / ARB 此類的降血壓藥亦公認為可延緩糖尿病人腎功能惡化的藥物。
但是要注意絕大部分的研究都是在慢性腎臟病 1-3 期的病患，慢性腎臟病 4-5 期不論是糖尿病或非糖尿病目前沒有足夠的證據。見「ACEI/ARB 用或不用? 慢性腎臟病 4-5 期病患的難題」
而如近期 EMP-REG OUTCOME 研究因為 ACEI/ARB 已有較明顯的證據對糖尿病的病人有益，所以若獨立出對照組不使用是不道德的。因而可觀察到研究中有 8 成的病人同時在使用 ACEI 或 ARB 藥物 。
如此一來，如 EMP-REG OUTCOME 研究，腎絲球過濾率的變化應該視為 ACEI/ARB 和 SGLT2 抑制劑的協同作用。
因為涉及到腎絲球內壓力微妙的平衡，在臨床上可能亦會改變入出球小動脈收縮的狀態和藥物(如脫水狀態、利尿劑、止痛藥的使用)都可能使動態平衡打破，所以必需更密切的監測腎功能變化。腎絲球壓力改變的例子，見「腎臟，減法的治療 (2) --- 非類固醇抗發炎劑腎損傷」。
結論
因為特殊的排鈉特性，和 GLP-1 作用劑目前是唯二在追蹤短期間就觀察到心血管病變、意外事件風險降低的降血糖藥。
但它使用上會受限在腎臟功能需較好 ( 特別是降血糖的作用 ) ，可能小幅增加尿路感染、姿勢性低血壓、骨折、截肢等的風險。
在對腎功能的影響，與 ACEI/ARB 似乎有協同作用，腎絲球過濾率是先降後緩。因為涉及到入出球小動脈的調節，在臨床上可能亦會改變入出球小動脈收縮的狀態和藥物 ( 如脫水狀態、利尿劑、止痛藥的使用 ) 都可能使動態平衡打破，所以必需更密切的監測腎功能變化。
延伸閱讀
參考資料
1. Renal, metabolic and cardiovascular considerations of SGLT2 inhibition. Ralph A. DeFronzo et al. Nature Reviews Nephrology Volume:13 , Pages:11–26(2017)
2. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes,and Mortality in Type 2 Diabetes. Bernard Zinman et al. New England journal of medicine 373;22 November 26, 2015
3. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. Christoph Wanner et al. New England journal of medicine 375;4 July 28, 2016
