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2018年4月20日 星期五

副甲狀腺報告的疑惑 --- 全都紅字 ? 兩種報告 ?

作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )




為何有兩種報告


4 月是例行定期加檢副甲狀腺的月份,剛進入洗腎不久的腎友常會緊張又多了一些滿江紅的項目。但畢竟透析透析的腎友其希望理想範圍原本就和正常人不一樣,(見 報告都紅字,結果是正常? – 透析病患理想血色素值 ) 要解釋又需多費一番唇舌。




而因為目前診所合作的聯興檢驗所對於副甲狀腺回來的報告都會附上兩個,而在巡診時會查覺到有的護理同仁還是會困惑不知要謄寫哪一個副甲狀腺的報告,說實在我原先也不知道為什麼。





本篇即是花時間作了一些整理和文獻查詢,希望解答這個問題。


結論


目前依臨床證據建議透析(洗腎)病人副甲狀腺控制的範圍為 該檢驗室檢查正常值上限的 2 倍到 9 倍。如目前診所合作的聯興檢驗所的正常範圍為 ( 14 ~ 72 pg/ml ),則 理想範圍即為 72 的 2 倍到 9 倍,取整數約略為 150 ~ 600 pg/ml。




為何樣定呢? 因為發現超出這個範圍,病人骨折、死亡率會提高。

而目前檢驗所所附的兩個副甲狀腺數值,第一個 PTH-i 是機器做出的原始數據,第二個 PTH-i calc 經詢問結果,是為與之前 guideline 建立的使用的檢驗作校正,以符合 guideline 的應用。

經文獻查詢驗證,其實目前的檢驗方法不需校正,再校正也是錯的,第二個數值 PTH-i calc 基本可以完全無視。


為何叫 i-PTH,i 是什麼 ?


有沒有注意到為何副甲狀腺素 ( PTH ) 檢查結果還要加個 i ? 先作個前測吧 !








答案揭曉,iPTH前面的 i 這是英文 「 intact 」完整的意思,有完整的,當然就有不完整的,而這個 ”完整” 還不一定真的完整,這就要從組成和檢測的歷史說起。

副甲狀腺是由84個胜肽組成,含氮端 ( N端 )為 1,含碳端 ( C端 ) 為 84,要完整的 1-84 個胜肽才有活性 ( 包含 N端 ),分泌後半衰期只有數分鐘,之後即分解為片段,失去活性。


第一代檢測法會偵測到副甲狀腺片段


早期第一代的副甲狀腺檢測方法,是用 RIA 檢測法偵測副甲狀腺胜肽的單一的某些部分,因此除了完整的 1-84 PTH 外,第一代的方法常會偵測到 PTH 分解後的片段 ( 特別是不具活性的 C 端 )。




在腎功能不好甚至已經進入透析 ( 洗腎 ) 的病人,分解後的片段原本經由腎臟排出的會蓄積,使檢測值相當高,但實際有活性的 1-84 PTH 則僅有少部分。


第二代檢測法檢測到的完整 PTH 可能不完整


第二代的檢測法則是可同時辨認兩部分的肽胜鏈,所以解決了第一代偵測到小片段的問題,所以一度認為僅會偵測到真正完整的 1-84 PTH,為了與第一代區別,所以加上了 i,intact,即 「完整的」PTH。




第一個使用的第二代檢測法是 Nichols Allegro iPTH,亦是當初臨床研究發展臨床指引最常用的檢測方法。後來陸續許多公司發展了不同第二代的檢測方法,現也是比較廣泛各實驗室檢測的方法,本院合作的聯興檢測所使用的 Bayer PTH Advia Centaur 亦是屬於第二代的檢測法。




但其實在之後發現人體還有 7-84 PTH ,從第 7 個胜肽開始,且跟 1-84 完整的PTH 作用還相反,而第二代的檢測法雖然同時辦識兩個部分,但都是在第7個胜肽之後,所以亦會檢測到 7-84 PTH 而以為是完整的 1-84 PTH。


第三代檢測法似乎最接近完美,但尚未廣泛使用


因為有上述的問題,又發展出了第三代的檢測法,可辦識N端第1個胜肽,因此不會對 7-84 PTH 產生反應,所以可偵測到最純粹的 1-84 PTH,Scantibodies Ca-PTH IRMA 是目前唯一的第三代檢測法,尚未廣泛使用。




而因為完整副甲狀腺 ( intact-PTH,iPTH ),已在第二代檢測時名字取走了。所以為了區隔,檢測值稱為全副甲狀腺 ( whole PTH )。這就好像原本電影原本上映是刪減版,後來出了完整版,最後發現還有未收錄的,只好加名稱「真完整版」或「終極完整版」 XD




副甲狀腺素控制目標較之前寬


較早之前建議的副甲狀腺目標為 150 – 300 pg/ml,是以之前提到的第二代檢測法 Nichols Allegro iPTH 發展的。




但後來陸續新的檢測出來,新的研究用的檢測方法不一樣,也有不一致的發現。副甲狀腺測定值和預後的相關性有些發現有U型曲線,過高或過低皆有不良影響。而多高較不好則不太一致,或有 > 400 pg/ml、> 500 pg/ml 或 > 600 pg/ml 的。




因此後來經由討論後,將透析病人新的建議副甲狀腺目標控制在 各檢驗室正常值上限的 2 倍到 9 倍,這個目標較之前寬鬆,而會這樣訂定的理由有幾個 :




1. 較符合實際狀況


像各透析中心副甲狀腺檢測並非每月,太窄的範圍實際上達不到,達標的相當少,較寬的範圍讓趨勢呈現作因應較符合實際狀況。


2. 範圍內高低轉換率交集


副甲狀腺調控著骨頭的新陳代謝,見「割喉危機 – 副甲狀腺亢進」,副甲狀腺正常的情況就如同好的都市更新,將老舊、毀壞的建築拆除,蓋上穩固、新的房子。




副甲狀腺太高容易造成骨質高轉換率的狀況,就好比亂無章法快速的都市更新一樣,不論好的、壞的房子皆快速拆除,又不斷蓋新的房子在不穩的地基上。




副甲狀腺太低則容易造成骨質低轉換率的狀況,老舊、毀壞的建築不拆除,新的房子不興建,造成都市老化。




不論哪一種狀況,最後都造成骨頭本質不好,容易骨折,統計的死亡率也昇高。




但後來發現不論在之前的 150-300 pg/ml 範圍或是新的正常值上限2倍到9倍的病人,骨頭切片下低轉換率和高轉換率的情況參次交集,無法單從單一數值決定治療方向。


3. 檢驗問題


前述 Nichols Allegro iPTH 是第一個第二代檢測法,亦是發展出起始臨床指引的檢驗法,而現在已經不使用了。現在廣泛使用的第二代檢測法,因為彼此對 7-84 PTH 的反應偵測率不同,導致檢驗結果有差距。




為了要標準化檢驗結果,一些文獻研究曾經針對第二代的檢驗去作比對,如 Clinical chemistry 2006 年的文獻可見如 Roche Elecsys Intact PTH、Scantibodies Total Intact PTH IRMA ( 非第三代 Scantibodies Ca-PTH IRMA ) 與 Nichols Allegro iPTH 差異較小,其他則有大小不等的差異。

所以依據不同的檢驗方法,有建議標準化以便臨床應用,檢驗出的結果再分別除以不同的參數,像診所目前合作的聯興檢驗所使用的 Bayer PTH Advia Centaur,便不需任何校正。




而如 Architect PTH Abbott 得出的結果,建議除以 1.3 ,DiaSorin Intact PTH IRMA 得出的結果則建議除以 0.55,以此類推。

但其實以 Nichols Allegro iPTH 為標準作校正也是一個將錯就錯的權宜措施,因為知道可能測得並非完整的 1-84 PTH ,但大量理論建立的研究使用,在還沒有統一的方法在新的研究建立之前,這也是不得已的方法。

檢驗本身有疑慮,檢驗和檢驗之間又有誤差,在沒有新的證據之前,只能提供一個較模糊、較寬的建議範圍。


PTH-i calc 是什麼 ? 怎麼得出的 ?


經詢問,檢驗所曾將 PTH 檢體的檢查結果與 Roche Elecsys Intact PTH ( 一樣電子免疫冷光法 ) 和 DiaSorin Intact PTH IRMA ( 核醫法 ) 作比較,可以發現 Bayer PTH Advia Centaur 會高於 Roche Elecsys Intact PTH ( 一樣不需校正的方法 ) 和 DiaSorin Intact PTH IRMA ( 核醫法 )。




因為之前檢驗值有醫師反應較醫院、醫學中心為高 ( 可能是核醫法,最可能是 DiaSorin Intact PTH IRMA ),因此檢驗所特別對此作參數校正以貼近核醫檢查的報告,所以得出的結果即為 PTH-i calc,約為Bayer PTH Advia Centaur 原始檢查的 64%。

但其實這是不必要的校正,若要貼近原始研究使用的 Nichols Allegro iPTH ,DiaSorin Intact PTH IRMA 檢測結果還要除以0.55 ,Bayer PTH Advia Centaur 是不需校正的。

而現今建議不管用哪一種第二代檢測方法,容許範圍皆定在正常值上限的 2 倍到 9 倍,因此第二個 PTH-i calc 基本可以無視,不用再困擾了。


結論


目前依臨床證據建議透析(洗腎)病人副甲狀腺控制的範圍為 該檢驗室檢查正常值上限的 2 倍到 9 倍。如目前診所合作的聯興檢驗所的正常範圍為 ( 14 ~ 72 pg/ml ),則 理想範圍即為 72 的 2 倍到 9 倍,取整數約略為 150 ~ 600 pg/ml。




為何樣定呢? 因為發現超出這個範圍,病人骨折、死亡率會提高。

而目前檢驗所所附的兩個副甲狀腺數值,第一個 PTH-i 是機器做出的原始數據,第二個 PTH-i calc 經詢問結果,是為與之前guideline 建立的使用的檢驗作校正,以符合 guideline 的應用。

經文獻查詢驗證,其實目前的檢驗方法不需校正,再校正也是錯的,第二個數值 PTH-i calc 基本可以完全無視。


參考資料:


1. Souberbielle JP, Roth H, Fouque DP. Parathyroid hormone measurement in CKD. Kidney International (2010) 77, 93–100

2. Souberbielle JC, Boutten A, Carlier MC et al. Inter-method variability in PTH measurement: implication for the care of CKD patients. Kidney Int 2006; 70: 345–350

3. Joly D, Drueke TB, Alberti C et al. Variation in serum and plasma PTH levels in second-generation assays in hemodialysis patients: a crosssectional study. Am J Kidney Dis 2008; 51: 987–995.

4. Tom C,Zan Y, Ekambaram I et al. Lack of comparability of intact parathyroid hormone measurements among commercial assays for end stage renal disease patients: implication for treatment decisions. Clinical chemistry 2006; 1771-1776

5. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention,and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder(CKD–MBD) Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), Sviii–Six

6. 聯合醫事檢驗所網站: 檢驗項目:Parathyroid Hormone Intact,PTH-i Intact 副甲狀腺素免疫分析