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2020年6月4日 星期四

肌肉注射維生素 B12 對減低 ESA抗性研究


作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )




在上一篇 「維生素 B12 缺乏與紅血球生成素抗性」,我們有提到維生素B12的特性,也有些矛盾的,口服吸收比率低 ( 因需內生因子輔助吸收 ),但身體存量持久 ( 可長達 1-2年不缺 )。

那就衍生出了問題,一個是若透析腎友已有規則補充口服 B12 錠劑的情況下,有多少比例的腎友仍有 B12 不足的問題 ? 進一步是針對這些腎友,跳過口服吸收的步驟使用針劑,是不是對貧血的改善會有幫助 ?


透析腎友實際缺乏B12 的比例


這是澳洲2014年發表的研究,主要即是探討 B12 在透析病人缺乏和額外補充對增進紅血球生成素反應和改善貧血的關係。




首先作為背景研究,於 2008 年 2 月至 2009 年 1 月間,針對17間透析中心共 1632 個透析病人作血中 B12 的檢測,

血中 B12 正常範圍一般認為為 148 ~ 664 pmol/L,< 148 pmol/L 較無疑問視為 B12 缺乏,而在之上,可能視為邊緣值或 「代謝利用上不足」,就好比透析腎友使用紅血球生成素造血,新陳代謝快的時候,造血原料 B12、葉酸、鐵等的耗用率就增加。

B12 血中值 150 – 300 pmol/L 間或可視為 「代謝利用上不足」,可以加以補充以備之後的耗損。




而在此背景研究中,B12 真正小於 150 pmol/L 的並不多,約只有 2% 的病人 ,但 < 300 pmol/L 就不少,有約 36% 的病人。


介入治療對象選定


此研究選定了一血液透析中心作介入治療,2009 年 1月 至 2010 年 1 月間,對象為透析 3 個月以上、使用自體瘻管、每次透析至少 4 小時的病人,先檢測血中 B12值,< 300pmol/L 才介入作治療。




而符合此條件的 142 個病人中,檢測結果竟有高達 65% ( 91個 ) 的病人,血中 B12 < 300 pmol/L ! 且病人原本皆已接受口服 B群錠劑的治療。

之後又排除了 30 個病人,因為未開始治療前就死亡、移植、轉腹膜透析或本就未使用紅血球生成素等…,最後僅 61 個病人納入研究。


維生素 B12 肌肉注射治療


最後 61 個病人分別接受維生素 B12 ( Hydroxycobalamin 1mg 劑型) 肌肉注射,每週三次在透析後,為期 3 週,亦即總共 9 次的治療。( 而之後會再檢測血中 B12 的值,若未超過 300 pmol/L,則再接受一次療程。


紅血球生成素維持量下降


研究終了發現,和研究前基礎值比較,血中 B12 值明顯提升,平均血色素值大致不變,但每週所需使用的紅血球生成素量有明顯減低,意味著紅血球生成素的反應變好,阻抗性下降。( 平均由 11000  +/-  7000 降至 5000 +/- 6000 IU / 每週 )




MCV 未改變


至於維生素B12 和葉酸缺乏時會出現的大球性貧血,MCV 增加並未出現,治療前後在 B12 值變動的狀況下也並未改變。


紅血球內葉酸 ( Red cell folate ) 上升


這有提及到 葉酸陷阱假說 ( Folate trap hypothesis ),葉酸和 B12 是協助紅血球合成 DNA 的原料,過程 B12 當作輔酶,Homocysteine 轉換成 thionine,5-methylTHF 轉換成四氫葉酸 (THF) 以供後續的 DNA 合成步驟。




若 B12 缺乏,則血中 5- methyl THF 反而無法作用而上昇,THF 反而下降,因此在 B12 補充後,red cell folate 明顯上升。亦即在缺乏 B12 的情況下,光有葉酸是沒辦法有效作用的。


Cyanocobalamin 較不建議使用


另外提及到的是,B12 針劑可用的有 Hydroxycobalamin、Methylcobalamin、Cyanocobalamin,研究中使用作為補充的是 Hydroxycobalamin,並且是肌肉注射。




而較不建議使用的是 cyanocobalamin ,因為在透析病人腎功能已受損的狀況下,其中的cyanide 可能有蓄積和不良影響的疑慮。


研究啟示


透析病人存在B12相對不足


B12 在普遍飲食無虞的台灣,在體內的存量又很持久,一般缺乏的機會應該較少。但透析病人因特殊狀況,可能確實有一定比例存在功能性上 B12 相對不足的情形,因原料相對的不足而造成紅血球生成素反應不佳。




在臨床操作上有空間可介入,而口服的 B12 錠劑補充可能無法克服一些如腸胃道問題,內生因子受干擾的情形。


高性價比,短期注射


對於一些紅血球生成素反應不佳的病人,短期的B12肌肉注射不失為一種高性價比的治療方法,3 週共 9次的療程無明顯副作用,在鐵質供應足夠血色素還打不上來的病人是另一個可嘗試的治療。


研究限制


這是一個較小型,個案數少的研究,無對照組也無雙盲,僅治療前後的比較容易有偏差和干擾,或許有更大樣本數的對照研究才較能釐清 Vit B12 補充對於改善紅血球生成素反應的關係。




參考資料


1. Causes and pathophysiology of vitamin B12 and folate deficiencies. Robert T Means et al. uptodate

2. Clinical manifestations and diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency. Robert T Means et al. uptodate

3. Hydroxocobalamin supplementation and erythropoisis stimulating agent hyporesponsiveness in haemodialysis patients. John P Killen et al Nephrology 19 (2014) 164–171