慢性腎病，健康飲食，卻隱藏危機 ?
追溯起來，病人近期因血壓較高，用上了含 thiazide 成份的利尿劑來降血壓。而低血鈉正是它最著名的副作用。
Thiazide 利尿劑的利尿和降血壓作用
主要在近端作粗調節的大部分水分和電解質的等量回收，而在中段 ( 粗上昇支和遠曲小管 ) 僅回收電解質，製造出稀釋的尿液，最後在集尿管再由抗利尿激素調節是否回收水分。
一般觀念裏較強的 furosemide 類利尿劑則是作用在中段較前的粗上昇枝的 NKCC2 通道 ( 同時回收 Na、K 和 Cl ) ，此段主要回收電解質，稀釋尿液，並製造間質的高滲透壓，以便集尿管在有抗利尿激素作用下可藉由濃度差回收尿液中的水分。
Thiazide 利尿劑即作用在遠曲小管的 NCC 通道 ( 同時回收 Na 和 Cl 的通道 )，此段主要在中段進一步回收電解質，進一步稀釋尿液。
比如血液的滲透壓約 300 mmol/L ，在前一段粗上昇枝可以回收電解質，將尿液的滲透壓降至150 mmol/L 左右，而在此段可進一步回收電解質，將滲透壓下降至 50 mmol/L，最後在集尿管若沒有抗利尿激素的作用，就此排出極稀釋的尿液。
而 thiazide 藥物的降壓，效果則是藉由利尿效果達成的身體體液量減少和血管擴張作用達成。
目前含有 thiazide 利尿劑成分的降血壓藥物
包括單方藥物成分的 Hydrochlorothiazide ( 代表藥物 恒克利 hychlozide ) , Chlorthalidone ( 代表藥物 克賜寧錠 Chlorthalidone ) Indapamide ( 代表藥物 鈉催離 Natrilix SR)
另外目前 thiazide 類利尿劑也常和 ARB 類的藥物合併使用，所以像可得安穩、力安穩等複方藥物都含有 thiazide 利尿劑成分。
正常腎臟濃縮尿液和排除水分機制
腎元中段 : 先回收剩下的鹽分，並同時營造間質高濃度梯度以利後段抗利尿激素作用時水分的回收。經過此段回收，會製造出稀釋的尿液。
腎元後段 : 負責調節剩下水分的回收，藉由在中段腎元製造的間質高濃度梯度，在有抗利尿激素的作用下，才會在管壁插入水通道，讓水分大量回收。在沒有抗利尿激素的作用下，原則上較不透水，會直接排出中段大部分鹽分回收完，較為稀釋的尿液。
Furosemide 類利尿劑 ( 作用在亨耳氏套粗上昇枝 ) 為何不容易發生低血鈉 ?
Furosemide 類利尿劑則是作用在中段較前的粗上昇枝的 NKCC2 通道 ( 同時回收 Na、K 和 Cl ) ，此段主要回收電解質，稀釋尿液。
另外此作用處對於製造間質的高滲透壓至關重要，若間質的高滲透壓無法建立，在後段集尿管處即使後來有抗利尿激素 ( ADH ) 的作用打開了水通道也無法回收水分。
Thiazide 類利尿劑為何較容易發生低血鈉 ( TAH thiazide associated hyponatremia ) ?
剌激飲水
比如一個研究就對 15 位有 TAH 病史的患者與 15 位使用過 thiazide 利尿劑但無 TAH 病史的患者，各給予單劑量 hydrochlorothiazide。
結果發現有曾發生過 TAH 病史的患者血鈉顯著下降，體重明顯下昇，飲水量也明顯多於對照組。
由此也同時可以觀察到，有發生過 TAH 的患者，再接觸 thiazide 類利尿劑後發生低血鈉的機會相當高。
鈉鉀等離子流失
因為 thiazide 本身是抑制遠曲小管的 NCC 通道 ( 同時回收 Na 和 Cl 的通道 )，所以本身會部分伴隨著鈉鉀離子的流失。
腎元在前段近曲小管同時回收電解質和水，中段單純回收電解質，後段再調控是否回收水。因此 thiazide 在中段阻斷電解質回收也是影響部分病人低血鈉的原因。
離子轉移 ( 喪失滲透活性 Osmotic inactivation )
身體中約 20–30% 的全身鈉是不可交換的，主要存在於骨骼中，而骨骼鈉有約 55% 是不可交換的。而有些可交換的鈉與鉀其實並沒有滲透活性，可能被封存在細胞內 ( 例如肌肉 )，或被細胞外結合 ( 例如第三間隙 )
而這個比例通常是動態的，而失去滲透活性的電解質比例可能隨著年齡增加，而個體間的差異也很大。
因此有些易發生 TAH 的病人，實際上一部分的鈉可能不是從身體流失，而是轉移到不影響滲透壓的位置。
阻礙排水
近端過度回收
食物過度清淡 ( 同時低鹽又低蛋白質 )
正常攝入 600 mosmol 的食物，可供身體最稀釋 50 mmol/L 的尿液可排出 600 / 50 = 12 L 的尿液。也就是正常人要喝 12 公升以上的水才會超出腎臟可調節的範圍造成低血鈉。
但若是過度低鹽低蛋白質飲食 ( 有效溶質的構成 ) 如只攝取 200 mosmol 的食物，則最稀釋狀態 200 / 50 = 4L，也就是超過 4公升以上的水就會超過腎臟可調節的範圍。
阻擋最後稀釋
而 Thiazide 利尿劑又會在中段影響尿液最後的稀釋，原本腎臟此段作用下最多可將電解質回收，最多稀釋到 50 mosmol/L。但在 thiazide 利尿劑的干擾下，最終可能只能稀釋到 100 mosmol/L 甚至只有 150 mosmol/L ，那只要每日飲水量超過 1.3 ~ 2 公升就會造成血鈉逐步下降。
增加純水回收
而在低血鈉狀態下，抗利尿激素原本應該不分泌，排出稀釋尿液以改善低血鈉狀況，但 thiazide 利尿劑可能因為以下幾個機轉仍增加純水的回收。
刺激抗利尿激素分泌
原本低血鈉狀況，會對抗利尿激素產生抑制作用，以利排出稀釋尿液，阻止低血鈉情形持續惡化，但當利尿劑造成有效體液容積下降超過 10 ~ 15% ，會超過低血鈉對於抗利尿激素的抑制作用，仍會分泌抗利尿激素，促進純水的回收。
SLCO2A1 基因變異
在產生thiazide 利尿劑相關低血鈉 ( TAH ) 患者基因體關聯分析中發現，約 50% 的患者帶有 SLCO2A1 基因的變異等位基因，而對照組僅有 25% 有這個變異。
SLCO2A1 編碼的是一種前列腺素運輸蛋白，負責把 PGE₂（前列腺素 E₂）從腎集合管細胞的管腔側（apical，尿液一側）運輸到基底外側（basolateral，血液一側）。
當SLCO2A1 功能正常，PGE₂ 能被運輸到基底外側。在基底外側，PGE₂ 會活化 EP1 與 EP3 受體。EP1/EP3 的作用是 抵消抗利尿激素（ADH）的效果，促使 水通道蛋白 2（AQP2）從細胞頂端膜（luminal membrane）被移除，減少水分重吸收，避免水分滯留與低鈉血症。
而有 SLCO2A1 變異的情形，SLCO2A1 運輸功能下降，則會造成 PGE₂ 較少被運到基底外側，基底外側的 EP1/EP3 活化減少，PGE₂ 在管腔側累積 → 會活化 EP4 受體。
EP4 的作用與 EP1/EP3 相反，會促使 AQP2 插入頂端膜，即使沒有 ADH 也能增加水分重吸收，從而增加體內水分滯留，更容易出現低鈉血症。
所以帶有 SLCO2A1 基因變異的人，較容易回收水分，也較容易低血鈉。
藥物直接效應
而在 TAH 病例中，會發現使用 thiazide 會使尿液中 PGE₂ 與其代謝物的排出量上升 ( 原因尚不明 ) ，而這會進一步加強 EP4 導致的水分重吸收作用。
若患者有前述的 SLCO2A1 基因變異，就更容易因為 thiazide 的使用，誘發低血鈉症。
而為什麼不是所有帶變異的人都會得 TAH ? 大約 25% 的對照組 也帶有這個變異，但並沒有 TAH。
代表這個基因變異只是 增加易感性，真正發病還需要其他因素（如水分攝取量、其他基因背景、用藥時間長短等）。
殘存水透性
若中段有順利建立間質濃度梯度 ( Furosdemide 利尿劑作用段 ) ，雖然最後集尿管處在無抗利尿激素作用下相對不透水，但因為間質的滲透壓和到後段稀釋的尿液存在巨大的差距，且在腎盂收縮產生逆流、湍流時，仍會有部分的水份被回收。
雖然回收的量並沒有像抗利尿激素作用下那麼多，但某些狀況下仍會相當可觀。
Thiazide 利尿劑僅在中段妨礙尿液最後的稀釋，並無影響 Furosdemide 利尿劑作用段建立間質高滲透壓的機制，因此最後在集尿管，即使沒有抗利尿激素的作用，依然會藉由殘存水透性回收部分水分。
Thiazide 利尿劑相關低血鈉 (TAH ) 比想像中常見
一些研究統計，使用 thiazide 類利尿劑治療高血壓的患者，約 5–10% 會發生 低血鈉 (TAH ) ，有些研究報告甚至高達 30%
而表現症狀相當多樣化，通常因為發生一些不適被發現，經常回報的症狀包括跌倒 ( 48% )、疲倦 ( 46% )、無力 (45%)、意識混亂 ( 44% )、噁心嘔吐 (35%)、其他可能頭暈、癲癎、失去意識。
典型發生時間為用藥後三週內 ( 中位數 19天 ) ，但亦可能在使用數月甚至數年後發生，尤其若合併其他可能造成低血鈉的原因。
而高風險族群包括年長者、女性 ( 統計上女性約佔了 8成 )、體型瘦小、基因變異 ( SLCO2A1 )。
至於女性較高風險的可能原因，部分指向腎臟遠曲小管 NCC 通道 ( Thiazide 利尿劑作用處 ) 密度差異，動物研究中雌性大鼠遠曲小管 NCC通道表現量較雄鼠高，以致於女性在 thiazide 抑制 NCC 後，相對鈉流失更多，導致血容量下降更顯著，遠曲液體輸送減少、或誘發更多抗利尿激素分泌，自由水清除下降，更易發生低鈉血症
利尿劑治療可能對年長者、體型小的體液量變動相對較大，而如上述提及的，一些基因變異可能讓集尿管的純水更容易回收，更容易導致低血鈉的發生。
Thiazide 利尿劑相關低血鈉 (TAH ) 的治療和預防
一旦發生懷疑可能是 thiazide 利尿劑相關的低血鈉，第一步就是立即停藥，根據體液狀況和低血鈉程度謹慎校正，避免校正過快的併發症。
使用 thiazide 利尿劑患者，特別是高風險族群，血鈉可能是定期需列入檢測的項目。
而一旦發生過明顯的低血鈉，表示病人臨床狀況有其易感性，再發生嚴重低血鈉的機會極高，應該考慮今後避免此類藥物的使用。
回到一開始李媽媽的狀況，年紀大、女性、體型小，正是發生 thiazide 利尿劑相關低血鈉的高危險族群。
而當腎功能較差，腎絲球過濾率下降，一旦近端回收增加，到後端集尿管可供調節排出的尿液量也相對減少，即使沒有抗利尿激素的作用，經由殘存水透性回收的水分也很可觀。
另外若再加上低鹽低蛋白飲食如前述的如只攝取 300 mosmol 的食物，而thiazide 又妨尿液的稀釋如只能到 150 mmol/L則最稀釋狀態 300 / 150 = 2L，即就是超過 2公升以上的水就會超過腎臟可調節的範圍，造成低血鈉。
處理上當然是先停藥，視情況給予生理食鹽水，增加一些飲食中的蛋白質和鹽分，避免速度過快的校正。
使用 thiazide利尿劑一旦曾發生過低血鈉，即表示有一些特定的情境和狀況 ( 如基因易感性 ) 很大機會再次發生低血鈉，因此之後會寧可避免使用，用其他的藥物組合來替代。
參考資料
1.
Edward J et al. Thiazide-Associated
Hyponatremia: Clinical Manifestations and Pathophysiology American journal of
Kidney Disease. 2019 75(2):256-264.
