作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )
臨床好處超乎預期的降血糖藥
之前已特別討論過排糖藥 SGLT2 抑制劑特殊的作用和特性,主要藉由阻止腎臟回收糖分的機轉,讓過高的血糖直接濾過由尿中排出,除了降低血糖外,還有額外的好處。
腎臟科醫師看降血糖藥 SGLT2 抑制劑 - 逆天篇
腎臟科醫師看降血糖藥 SGLT2 抑制劑 - 順流篇
而在陸續的臨床研究中,越來越多證據發現對降低糖尿病人的死亡率,和腎功能的惡化有幫助。
適應範圍不斷擴增,在去年重量級期刊新英格蘭雜誌發表的研究 DAPA-CKD,即將排糖藥 Dapagliflozin ( 商品名福適佳 Forxiga ) 使用在糖尿病和非糖尿病的慢性腎臟病人,以追蹤研究一段時間對死亡率和腎功能的影響,亦因超過預期好處的差異性而提早終止研究。
SGLT2 抑制劑的使用在乘浪順流之外,翻滾打潮,衍生預期外的變化型,可能成為長久以來,慢性腎臟病繼 ACEI/ARB 之後, 許久未再出現的重磅治療。
包含非糖尿病人的排糖藥研究
收案的對象排除第一型糖尿病、和遺傳進展式腎病 ( 如多囊腎 )、紅斑性狼瘡腎病和近期使用免疫抑劑劑等不穩定腎炎,之外的慢性腎臟病人。
腎絲球過濾率最低到 25 ml/min ( 即已是慢性腎臟病第四期 ),大多已有蛋白尿,且已使用 ACEI / ARB 治療,最大的特點是之前提到的,首次納入了約 3 成的非糖尿病人。
收案的範圍包括了全世界 21 個國家,最後納入了 4 千多個病人。
在 2 週的準備期後,進行雙盲的分組,實驗組每日服用排糖藥 Dapagliflozin 10mg ,對照組服用安慰劑 ( Placebo ),一開始設定若患者腎功能下降 50%、達到末期腎疾病 ( 需洗腎或換腎 ) 或任何原因的死亡即算預期最想要知道的不良結果。
最後結算不良結果的人數比例,就知道實驗組和對照組的風險高低。
這裏要解釋一下,所謂的雙盲研究,即是受試者和醫師都不知道誰用到了真的排糖藥或安慰劑,一直到研究結束或病患已發生事故才解密。
研究前有估算過,以研究的人數規模,預期約 680 人的不良結果足夠來分析兩組的優劣和藥物的療效。
結果在 2020 年3 月已發生的480人不良事件,兩組已有明顯差異,吃排糖藥該組有明顯的好處。若持續研究,對僅吃安慰劑的病人是不公平的事情,因此提前終止研究。
最後的研究結果,在平均 2.4 年的追蹤中 :
另外亦有理論在遠端糖鈉傳輸增加後,會使遠端腎小管缺氧,使紅血球生成素生成增加,增加紅血球攜氧,再回過頭來進一步改善腎臟供氧。
SGLT2 回收多餘的糖分,最後會造成腎小管細胞過多的糖類代謝物負擔,發現會讓代謝產生能量的粒線體功能異常。
但傳統利尿劑在降低體液量後,較會有體液降低後反彈性心跳加快等交感神經興奮的反應,這可能會增加心血管事件,稍微抵消對於心血管的好處。
而使用 SGLT2 抑制劑較無觀察到此種情形,這也可能是心血管風險降低比較顯著的原因。
我們知道,在腎功能衰退時,濾過的糖分會變少,因此 SGLT2 抑制劑降糖的效果也會隨之變差,但是其他排鈉排水的好處到腎功能多差還會存在呢 ?
發表在 2018 年 NDT 雜誌上的一篇研究回答了這個問題,將 11 個 phase 3 研究的病人特別挑出腎絲球過濾率 45 ml/min 以下的病人作分析,每組各包含有少部分腎絲球過濾率 < 30 ml/min 的病人,腎絲球過濾率最低到達 12 ml/min !
104 週的追蹤發現,糖化血色素的下降並無差別,表示在腎絲球過濾率 45 ml/min 以下,排糖藥降血糖的效益即不明顯。( 但反過來說,也更沒有低血糖的疑慮 )
但另一方面,蛋白尿的下降,血色素上升、血壓下降,排糖藥組都較安慰劑組顯著。
儘管在這個研究中,腎功能的變化三組最後沒有差別。
因此,若單純作為降血糖藥使用,目前認腎絲球過濾率45 ml/min 是它的臨界點,若作為心血管風險降低和腎保護作用,目前認為腎絲球過濾率到 30 ml/min 仍有作用,未來仍有探底的可能性。
腎絲球過濾率最低到 25 ml/min ( 即已是慢性腎臟病第四期 ),大多已有蛋白尿,且已使用 ACEI / ARB 治療,最大的特點是之前提到的,首次納入了約 3 成的非糖尿病人。
收案的範圍包括了全世界 21 個國家,最後納入了 4 千多個病人。
在 2 週的準備期後,進行雙盲的分組,實驗組每日服用排糖藥 Dapagliflozin 10mg ,對照組服用安慰劑 ( Placebo ),一開始設定若患者腎功能下降 50%、達到末期腎疾病 ( 需洗腎或換腎 ) 或任何原因的死亡即算預期最想要知道的不良結果。
最後結算不良結果的人數比例,就知道實驗組和對照組的風險高低。
這裏要解釋一下,所謂的雙盲研究,即是受試者和醫師都不知道誰用到了真的排糖藥或安慰劑,一直到研究結束或病患已發生事故才解密。
研究前有估算過,以研究的人數規模,預期約 680 人的不良結果足夠來分析兩組的優劣和藥物的療效。
研究提前終止
結果在 2020 年3 月已發生的480人不良事件,兩組已有明顯差異,吃排糖藥該組有明顯的好處。若持續研究,對僅吃安慰劑的病人是不公平的事情,因此提前終止研究。
研究結果
最後的研究結果,在平均 2.4 年的追蹤中 :
綜合結果
腎功能下降 50%、洗腎或死亡的人數,服用排糖藥的是 197人,而服用安慰劑的是312人。( 相對風險為 0.61 )
腎臟保護分析
最後腎功能下降 50%、洗腎的人數,服用排糖藥的是 142人,而服用安慰劑的是243人。( 相對風險為 0.56 )
腎臟完全失能分析
最後需洗腎或換腎的人數,服用排糖藥的是 71 人,而服用安慰劑的是 103 人。( 相對風險為 0.66 )
在統計上皆有明顯的差異,上述的如相對風險 0.61 可以大略解讀為實驗組 ( 吃排糖藥 ) 較安慰組 ( 相對風險 1 ) 低 39 %。
沒錯,但目前僅限這一類的藥。因為排糖藥的特殊機轉,只是讓腎臟不要回收濾過的糖分由尿中排出,所以血糖正常的人也較不會低血糖。
而當初會讓非糖尿病的病人嘗試用排糖藥,也是非常大膽的想法。想必是在糖尿病的病人身上看到好處,在一部分病人試用作安全性評估後,才納入正式研究。
排糖藥可能的護腎機轉 --- 特別是非糖尿病慢性腎臟病人
主要藉由活化腎小管-腎絲球迴饋機制 ( Tubular glomerular feedback ),減少腎絲球入球的流量,逆轉糖尿病超過濾狀態,減少腎絲球球內膜的壓力。
糖尿病的病人高血糖的狀態下,會從腎臟濾過大量的糖分和鹽分 ( 鈉 ),而負責同時回收糖分和鹽分的通道 ( SGLT2 ),即會感知,大量回收濾過的糖和鈉。最後傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分即減少。
在統計上皆有明顯的差異,上述的如相對風險 0.61 可以大略解讀為實驗組 ( 吃排糖藥 ) 較安慰組 ( 相對風險 1 ) 低 39 %。
沒有糖尿病,也可以吃降血糖藥 ?
沒錯,但目前僅限這一類的藥。因為排糖藥的特殊機轉,只是讓腎臟不要回收濾過的糖分由尿中排出,所以血糖正常的人也較不會低血糖。
而當初會讓非糖尿病的病人嘗試用排糖藥,也是非常大膽的想法。想必是在糖尿病的病人身上看到好處,在一部分病人試用作安全性評估後,才納入正式研究。
排糖藥可能的護腎機轉 --- 特別是非糖尿病慢性腎臟病人
排糖利鈉,減低濾壓
主要藉由活化腎小管-腎絲球迴饋機制 ( Tubular glomerular feedback ),減少腎絲球入球的流量,逆轉糖尿病超過濾狀態,減少腎絲球球內膜的壓力。
糖尿病的病人高血糖的狀態下,會從腎臟濾過大量的糖分和鹽分 ( 鈉 ),而負責同時回收糖分和鹽分的通道 ( SGLT2 ),即會感知,大量回收濾過的糖和鈉。最後傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分即減少。
遠端腎小管原本有緻密斑 ( Macula densa ),負責感知遠端腎小管的鈉,當遠端腎小管的鈉多,即會使其產生 ATP 轉化為 adenosine,調控腎絲球的入球小動脈使其收縮以降低流量。
但糖尿病人經 SGLT2 大量回收,傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分減少的結果,緻密斑 ( Macula densa ) 的 adenosine 產生減少,以致入球小動脈擴張。
造成的結果,使得腎絲球的流量增加,腎絲球內的壓力增高,濾膜的破損更厲害,加重蛋白尿。此時我們常用來評估腎功能的腎絲球過濾率會短暫上昇,但這種是惡性的超過濾狀態,腎臟的負擔增加,最後會加速衰退。
使用排糖藥 SGLT2 抑制劑後,會抑制濾過的糖和鈉回收,最後傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分增加。
使用排糖藥 SGLT2 抑制劑逆轉狀況
使用排糖藥 SGLT2 抑制劑後,會抑制濾過的糖和鈉回收,最後傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分增加。
另外亦有理論在遠端糖鈉傳輸增加後,會使遠端腎小管缺氧,使紅血球生成素生成增加,增加紅血球攜氧,再回過頭來進一步改善腎臟供氧。
減少糖代,減低發炎
SGLT2 回收多餘的糖分,最後會造成腎小管細胞過多的糖類代謝物負擔,發現會讓代謝產生能量的粒線體功能異常。
但傳統利尿劑在降低體液量後,較會有體液降低後反彈性心跳加快等交感神經興奮的反應,這可能會增加心血管事件,稍微抵消對於心血管的好處。
而使用 SGLT2 抑制劑較無觀察到此種情形,這也可能是心血管風險降低比較顯著的原因。
排糖藥腎功能多低還有作用 ?
我們知道,在腎功能衰退時,濾過的糖分會變少,因此 SGLT2 抑制劑降糖的效果也會隨之變差,但是其他排鈉排水的好處到腎功能多差還會存在呢 ?
發表在 2018 年 NDT 雜誌上的一篇研究回答了這個問題,將 11 個 phase 3 研究的病人特別挑出腎絲球過濾率 45 ml/min 以下的病人作分析,每組各包含有少部分腎絲球過濾率 < 30 ml/min 的病人,腎絲球過濾率最低到達 12 ml/min !
104 週的追蹤發現,糖化血色素的下降並無差別,表示在腎絲球過濾率 45 ml/min 以下,排糖藥降血糖的效益即不明顯。( 但反過來說,也更沒有低血糖的疑慮 )
但另一方面,蛋白尿的下降,血色素上升、血壓下降,排糖藥組都較安慰劑組顯著。
儘管在這個研究中,腎功能的變化三組最後沒有差別。
延伸閱讀
參考資料
- Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease DAPA-CKD. Heerspink HJL. et al. N Engl J Med 2020;383:1436-1446
- SGLT2 Inhibition for CKD and Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes: Report of a Scientific Workshop Sponsored by the National Kidney Foundation. Katherine R. Tuttle. et al. Am J Kidney Dis. 77(1): 94-109. October 26, 2020.
- Effects of the sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and Stages 3b–4 chronic kidney disease. Claire C.J. Dekkers et al. Nephrol Dial Transplant (2018) 33: 2005–2011