作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )
常見的臨床困境
王媽媽是 60 歲的女性，因糖尿病併發腎病變而進入透析 ( 洗腎 )，雖然從慢性腎臟病時期就開始施打紅血球生成素，但仍長期貧血，血色素只有 7.0 -7.5 g/dl ( 正常人參考值 12-14 g/dl，透析腎友 10 -11 g/dl )。
血清鐵是 15 ug/dl ( 參考值 30-160 ug/dl )，總鐵結合能 ( Total iron binding capacity TIBC ) 150 ug/dl ( 參考值 230- 400 ug/dl )，所以血中的鐵運送飽合度僅約 10%，但血中的儲鐵蛋白 ( Ferritin ) 卻高達 1300 ng/ml ( 參考值 10- 200 ng/ml ) !
這是在治療透析腎友最頭痛的狀況，嚴重貧血的狀態，但即使紅血球生成素打到很高的劑量也不見起色，明明體內鐵質的存量很多，但是利用率卻很差，這我們稱之為功能性缺鐵。
這個現象我們現今理解與鐵調素 ( Hepcidin ) 的昇高相關，導致造血原料鐵的取用有問題，進一步造成對紅血球生成素的反應不佳。
腎性貧血的成因
紅血球生成素不足
當腎功能衰退到一定程度後，都會漸漸出現貧血的問題，主要是因為紅血球生成素的製造隨著腎功能退化而減少。
紅血球生成素可以促成紅血球的製造和成熟，在胎兒時期主要在肝臟製造，出生後大部分轉歸腎臟 ( 90% ) 間質細胞製造。腎臟功能衰退時，可製造紅血球生成素的間質細胞即減少，因此紅血球的生成及成熟即受到影響。
紅血球的壽命變短
紅血球製造出來，原本平均存在的壽命可達 120 天，當腎功能衰退，一些人體產生的廢物無法排出，處於不良的環境時，紅血球的壽命就可能變短，只能存活 60 – 90 天，如此新的紅血球製造不及，舊的紅血球又凋亡分解，即會讓貧血更加重。
鐵質的提用差
在 「圖解鐵質報告 – 透析病患補鐵時機禁忌」有提過，鐵調素 ( Hepcidin ) 這個角色，主要是由肝臟製造，由腎臟排出，調節鐵的利用。
原本當血中鐵充足時，鐵調素昇高會壓制運鐵素，使腸道鐵吸收減少和原本身體儲存的鐵提出利用減少，以節制血中鐵的運送。
但在發炎狀態、腎功能衰退等狀況，鐵調素也會昇高，壓制運鐵素 ( Ferroprotein )，導致人體腸道減少吸收鐵，也不會把原本儲存的鐵拿出來用，變成一開始我們舉例的棘手狀況。
腎性貧血的一般治療
因此腎性貧血傳統的治療方式，在沒有紅血球生成素的年代，一開始只能給予輸血治療，也因此讓腎友曝露於感染血液傳染疾病 ( 如 B、C 型肝炎和 HIV ) 和因頻繁輸血造成鐵質囤積的風險。
當紅血球生成素發明，可以人工合成後，現在主較給予外加合成的紅血球生成素注射，加以其他造血原料的補充，如葉酸、維生素 B12 和鐵質。
至於像一開始提到的鐵利用率差的情況，過去也沒有比較好的武器，只能著力改善發炎狀況，一些小型的研究嘗試施打維生素 C 等。
缺氧誘發因子 ( Hypoxia inducible factor , HIF )
缺氧誘發因子，是人體缺氧時 ( 如長期處於高山、高原等空氣稀薄處 ) 會活化的一種物質。為雙體元件，分為 HIFα 和 HIF1β，HIFα在細胞質中，HIF1β在細胞核中。HIFα目前發現有 HIF1α、HIF2α、HIF3α等，分別作用於不同部位，與 HIF 1β結合，產生HIF1、HIF2、HIF3 不同的作用。
在氧氣充足的情況下，HIFα 會被酵素 propyl hydroxylase 所分解，不會進入細胞核產生作用。但在缺氧狀況下，propyl hydroxylase 會被抑制，HIFα 即不會被分解，而會進入細胞內與 HIF1β一起作用轉譯訊號。
而現在有研究出新的藥，即是原本負責分解 HIFα 酵素 proyl hydroxylase 的抑制劑，稱之為 HIF 穩定劑 ( HIF stabilizer ) 或 HIF 生血素，可以使身體 HIF 的產生和作用增強。
而缺氧誘發因子的作用包括
腎之呼吸，肝腎間質細胞覺醒產生紅血球生成素
鬼滅之刃中有各種不同的呼吸法，根據《鬼滅之刃》漫畫第 5 話的解釋，「全集中呼吸」的明確定義就是：透過吸入大量氧氣到肺部，讓更多的空氣進入到血液之中，加速血液的流動以及心臟的跳動，這樣的話體溫就會上升，而當人體溫上升、血液變熱之後，人類就能擁有跟鬼一樣強大的身體！
而腎臟原本功能衰退後，殘存間質細胞製造紅血球生成素的能力大幅衰退，但負責製造紅血球生成素的這些間質細胞，對於人體缺氧時產生的缺氧誘發因子 ( Hypoxia inducible factor , HIF ) 相當敏感。
當 HIF 作用時，會使肝腎殘存的間質細胞如善逸一般覺醒，並增生更多製造紅血球生成素的間質細胞，回過頭產生更多的紅血球生成素，重啟腎之呼吸，身體的自然造血供氧機能。
對 HIF 的反應因人而異，而即使是已經末期腎疾病進入透析的病人，HIF 還是可作用在殘餘的腎臟還有肝臟，製造紅血球生成素。
改善鐵質的吸收、提用和運送
人體缺氧的狀況也會藉由 HIF ，使鐵調素 ( Hepcidin ) 下降，結果會增加運鐵素 ( Ferroprotein ) 的作用，使鐵在腸道的吸收變好，使鐵質於人體儲存部位的提用增加。
另外 HIF 也會增加載鐵蛋白 ( Transferrin )，等於使鐵的物流公司貨車數量增加，以便載運更多的鐵，因此也改善了鐵的運送。
HIF 的臨床研究結果
而臨床使用的實際情形為何，未透析和已進入透析的病人我們各舉一篇研究來看看
HIF 生血素於慢性腎臟病人的研究
這篇是在中國，收案 154 位未透析病患，以 2:1 分配的隨機雙盲試驗，收案對象是 18-75 歲慢性腎臟病 3-5 期病人，原始血色素 7-10 g/dl ，研究前 5 週內未施打過紅血球生成素。
排除對象主要是有進行性感染證據，有 BC 型肝炎 或 HIV 感染。有腫瘤證據或疑慮、器官移植、嚴重心血管疾病、近期曾靜脈輸注鐵劑等。
實驗組 1 週服用 3 次 HIF 生血素 ( 穩定劑 ) Roxadustat 70 mg ( 體重 < 60 kg ) 或 100 mg ( 體重 > 60 kg )，對照組則是 1 週服用 3 次安慰劑。 追蹤 8 週後解密並作分析，之後全部的病人再一起都服用 HIF 生血素 18 週，作觀察分析。
實驗組共 102 人，對照組共 52 人，後來各只有 101 人和 51 人進入研究，研究結果發現，服用 HIF 生血素的實驗組病人，8 週後血色素平均上昇 1.9 ± 1.2 g/dl ，而服用安慰劑的對照組病人，血色素變化是 -0.4 ± 0.8 g/dl。
而對於鐵調素 ( Hepcidin ) 的影響，實驗組平均變化是 -56.14 ± 63.14，而對照組的變化是 -15.01 ± 48.6。實驗組明顯比對照組下降更多。
另外因為HIF 理論上會增加載鐵蛋白 ( Transferrin )， 所以預期實驗組也觀察到 TIBC 上昇，但血清鐵無大變動，以致於血中鐵飽和度反而下降，而儲鐵蛋白 ( ferritin ) 有較大幅度的下降，表示鐵的利用確實增加。
其他附帶觀察到的是 HIF 另外會影響脂質的代謝，連帶還有降低膽固醇的作用。
最後的 18 週全部的病人都使用 HIF 生血素，觀察到原本對照組的病人血色素也上昇到相當的狀況。
HIF 生血素於透析病人的研究
另外一篇也是在中國，同一個團隊的研究，不過對象是是 18-75 歲，已進入透析，包括血液透析和腹膜透析的病人，至少已進入透析 16 週，已穩定使用紅血球生成素至少 6 週，原始血色素 9 -12 g/dl，研究期間儘可能只使用口服鐵劑。
排除對象跟前一篇差不多，主要是有進行性感染證據，有BC 型肝炎 或 HIV 感染。有腫瘤證據或疑慮、器官移植、嚴重心血管疾病、近期曾靜脈輸注鐵劑等。
共收案 305 個病人，2:1 的隨機分組，因為實驗組是一週三次口服 Roxadustat 100mg ( 體重 < 60 kg ) 或 120 mg ( 體重 > 60 kg )，對照組是維持一週三次注射紅血球生成素。一組是口服，一組是注射，無法做到雙盲的狀況。血色素的治療目標是 10-12 g/dl。
最後兩組各自只有 162 人和 94 人進入研究，進行 23 週，最後的結果發現實驗組血色素平均上昇 0.7 ± 1.1 g/dl ，而施打紅血球生成素的對照組病人，血色素上昇是 0.5 ± 1.0 g/dl。顯示 HIF 生血素相較現今已技術成熟，廣泛應用的紅血球生成素，造血結果相當。
而對於鐵調素 ( Hepcidin ) 的影響，實驗組平均變化是降低 30.2%，而對照組的變化是降低2.3%。所以雖然紅血球生成素施打也會使鐵調素稍降，但還是 HIF 生血素對鐵調素的影響較明顯，下降幅度較大。
不過最後儲鐵蛋白的下降倒是兩組相當，HIF 生血素附帶影響到膽固醇的下降。
HIF 生血素潛在風險
照前面的敘述和相關研究，HIF生血素似乎對於慢性腎臟病和透析腎友，有從根本解決腎性貧血的多重好處。一方面使身體重新製造紅血球生成素，一方面又改善鐵質的利用。
一般的使用看起來不亞於目前廣泛使用的紅血球生成素，另外對於紅血球生成素反應不佳，鐵劑利用差的腎友，或許是另一解方。
但是相對來講，要稍微注意它可能的潛藏風險，因為HIF生長素是藉由抑制分解HIFα的酵素，來達成穩定 HIF 的產生和存在，HIF系統包括 HIF1、HIF2、HIF3 等，還有身體其他地方的作用，有些負責的信號和功能甚至目前尚不完全明白。
因此目前活化 HIF 作用可能的疑慮有促進腫瘤生長、腎臟囊泡長大、誘發身體發炎反應、腎炎和腎臟纖維化等，因此在特定的病人使用上要稍加小心。
延伸閱讀
參考資料
- Mechanisms of hypoxia signalling: new implications for nephrology. Johannes Schödel et al. Nature RevIews Nephrology volume 15. OCTOBER 2019
- Molecular Mechanisms of Hepcidin Regulation: Implications for the Anemia of CKD Jodie L. et al. Am J Kidney Dis. 2010 April ; 55(4): 726–741
- Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. Chen N et al. N Engl J Med. 2019;381(11):1001. Epub 2019 Jul 24
- Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. Chen N et al. N Engl J Med. 2019;381(11):1011. Epub 2019 Jul 24.
- GQ 科普: 什麼是全集中呼吸 ?
