作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )
HIF 缺氧因子下游反應有區別
在之前一篇 「 腎之呼吸 ! 重啟腎臟自然生血 -- HIF 生血素 」有大致介紹過HIF 在身體的作用。
包括使肝腎殘存的間質細胞覺醒，並增生更多製造紅血球生成素的間質細胞，回過頭產生更多的紅血球生成素，重啟腎之呼吸，身體的自然造血供氧機能。
另外人體缺氧的狀況也會藉由 HIF ，使鐵調素 ( Hepcidin ) 下降，結果會增加運鐵素 ( Ferroprotein ) 的作用，使鐵在腸道的吸收變好，使鐵質於人體儲存部位的提用增加。
另外 HIF 也會增加載鐵蛋白 ( Transferrin )，等於使鐵的物流公司貨車數量增加，以便載運更多的鐵，因此也改善了鐵的運送。
但仔細區分，HIF 目前知道尚有區分，如 HIF1、HIF2 等，負責的反應不同。
生理保護的自噬反應
這裏要先解釋一下人體的自噬反應( Autophagy )，這是細胞受損胞器等經過溶酶體 ( lysozyme) 自我分解再利用的過程。
如細胞內負責耗氧產生能量的粒線體等，在缺氧環境下，經由適度的自噬反應，可以汱換掉已運作較不良的胞器，以節省耗氧，是人體生理正常運作保護的機轉。
HIF1、HIF2 的相同點 : 增加供氧，減低耗氧
目前了解 HIF1 的作用會促進血管新生，HIF2 則主要負責促進肝腎間質細胞紅血球生成素製造，兩者最終的結果都是在缺氧的狀況增加身體供氧。
而 HIF1 另外抑制細胞內胞器的氧化耗能，且能啟動粒線體的自噬反應，HIF2 則是會啟動過氧化體的自噬反應。這此胞器都是細胞運作，耗能耗氧的胞器，在缺氧情形下，能有效減低耗氧。
HIF1、HIF2的相異點 : 細胞發炎纖維化
但在對於腎臟細胞發炎纖維化，兩者卻是魔鬼與天使。HIF 1 因為要刺激血管新生，連帶會釋放刺激發炎反應的細胞激素 ( Cytokines ) ，因此與誘發發炎和之後的纖維化有關。
HIF2 路徑目前則是知道，對於發炎和組織纖維化有拮抗的作用。
糖尿病腎病變與 HIF 路徑
糖尿病的病人，在「 排糖藥 SGLT2 抑制劑，非糖尿病人的腎臟保護 」也有敘述，高血糖的狀況下，會造成糖分大量過濾，在近端小管 SGLT2 通道則反應性的大量回收糖分和鹽分。
這個回收作用會耗費極多的氧氣和能量，造成腎皮質缺氧，而過多的糖分回收到腎小管細胞，則會氧化產生大量不良的代謝產物，形成氧化壓力 ( oxidative stress )，合併結果會使 HIF1 路徑大幅活化，造成腎臟發炎和纖維化。
另外，正常人體會有 高血糖/飽足 和 低血糖/飢餓 週期，在 低血糖/飢餓 週期，人體為了保存能量，亦會由 細胞飢餓感受器 ( 或營養剝奪受器 Nutrtient deprivation sensor ) 啟動自噬反應來減低耗能產能。
細胞飢餓感受器有 SIRT 和 AMPK 分體，當 SIRT/AMPK 的活化，皆會壓制 HIF-1路徑 ( 且有研究顯示優先於缺氧狀態 )，而 SIRT 的活化，同時會穩定 HIF2-α，使得 HIF2 活徑活化。
而糖尿病人因高血糖而失去 飽食/飢餓 週期，會壓制 SIRT/AMPK，自噬反應會失能，而 HIF1會被活化，HIF2 會被壓制，而 HIF2 路徑原本的刺激紅血球生成素製造，抗發炎纖維化能力也會失去。
排糖藥 SGLT2 抑制劑與 HIF路徑
當使用排糖藥 SGLT2抑制劑時，會藉由阻斷 SGLT2 回收作功，緩解腎皮質缺氧，而減少了過量回收的糖類及後續的氧化代謝物，而減低了氧化壓力。
同時，排糖藥 SGLT2 抑制劑使糖類和卡路里直接由尿中排出流失，也會活化細胞飢餓感受器 SIRT/AMPK。
最後的結果 HIF1 路徑壓制，HIF2 路徑活化，除了抗發炎纖維化反應，也會刺激間質細胞產生紅血球生成素，使紅血球製造增加。
一篇針對不同腎功能的病患使用 SGLT2 抑制劑的研究，即顯示皆有血比容的上昇。
但可注意到兩點 ; 第一，此篇研究的病患，腎絲球過濾率最低的一組都還在 45 ml/min 以上 ; 第二，上昇的指標是用血比容，上升的幅度約為 2%，相較在 「 腎之呼吸 ! 重啟腎臟自然生血 -- HIF 生血素 」提到的研究，使用 HIF-生血素，血色素平均上升幅度為 2 g/dl 來得低。( 一般血色素每上升 1g/dl ，血比容約上昇 3% )
SGLT2 抑制劑和 HIF 生血素比一比
總結 SGLT2 抑制劑可以緩解腎皮質缺氧、減少氧化壓力、重拾細胞飢餓感受，使 HIF1路徑壓制，HIF2路徑活化，除了減低腎臟發炎和纖維化，亦可小幅度刺激紅血球生成素製造，增加血比容。
而之前提到過的 HIF 生血素，則是對於腎皮質缺氧、氧化壓力、細胞肌餓感等無影響，直接藉由抑制原本負責分解 HIFα 酵素 proyl hydroxylase ，使得 HIF1和 HIF2 路徑同時被活化。
藉由HIF2路徑的活化，紅血球自然生成幅度大 ( 即便是腎功能已重度 3-5 期的病人或已透析 ( 洗腎 ) 病人 ) ，但同時 HIF1 路徑也活化，刺激和拮抗腎臟發炎和纖維化反應同時進行，最後的結果是否會影響慢性腎臟病人的腎功能，有待更多的時間和研究觀察。
延伸閱讀
參考資料
- Mechanisms Leading to Differential Hypoxia-Inducible Factor Signaling in the Diabetic Kidney: Modulation by SGLT2 Inhibitors and Hypoxia Mimetics. Milton Packer. Am J Kidney Dis.77(2):280-286. Published online July 23, 2020.
Differential Effects of Dapagliflozin on Cardiovascular Risk Factors at Varying Degrees of Renal Function Petrykiv S et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Mar 16
Sirtuin 1 Modulates Cellular Responses to Hypoxia by Deacetylating Hypoxia-Inducible Factor 1α. Ji-HongLim et.al. Molecular Cell Volume 38, Issue 6, 25 June 2010, Pages 864-878
