WFU

2019年12月26日 星期四

降磷新藥 tenapanor


作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )




透析腎友“月考”時常的紅字


進入透析的腎友在例行每月月初都會有一次大抽血,檢驗各種指標,以便了解目前的狀態,如代表營養狀態的白蛋白,有無貧血的血色素,血中電解質等。所以常戲稱為病人的“月考”。

「陳媽媽,妳這次的磷又超標了,6.0 喔 ! 還記得哪些高磷的地雷食物嗎? 」在一次總檢後例行的巡診看完陳媽媽的報告後,我對著陳媽媽說。

「啊 ! 妳害啊 ! 妳超標了 ! 要少吃一點加工食品啦 ! 降磷的鈣片要按時間吃啦 !」隔壁床的王伯伯在旁邊聽到了馬上經驗老到的答腔。

「高磷的食物我有注意,但是降磷的鈣片我實在沒辦法吃那麼多,常常一吃當天就便秘,只能有一餐沒一餐的。歹勢啦 ! 我高磷的食物會再少吃一點。 」陳媽媽臉帶歉意的說。

「妳的辛苦我可以了解啦 ! 有一好沒二好,現在的降磷藥的確很容易便秘,這個月再多注意節制修正一點就好。嗯 …… 王伯伯,你這個月的磷是 7.0 ……」我走到了隔壁王伯伯的床位,一邊翻著病歷,一邊講著他當月的報告

「啊 ! 你也超標了 ! 比我還高 ! 我要跟你太太講,要忌口啦 !」剛剛沮喪的陳媽媽壓著肚皮大笑,爽的是不及格的不只有自已。


透析病人很容易高血磷


透析病人因為腎臟功能喪失,因此血中的磷無法從尿中排出,只能從腸道排出,或在透析 ( 洗腎 ) 的時候洗出。因此若飲食控制不確實,腸道吸收旺盛,或透析效率不佳、常常減短時間,都會造成血磷居高不下。





另外,若持續高磷,又會使身體發出警訊,使調控磷的副甲狀腺昇高,進一步把骨頭中的磷釋放出來,變成惡性循環。





傳統的控磷方法因此就包括了: 控制飲食、使用磷結合劑、足量的透析和控制副甲狀腺,來減少腸道磷的吸收,增加腸道和透析的排出,和壓制骨頭中磷的釋出。

但就如同前述的,降磷劑靠的是隨餐服用與食物結合,常見的副作用是形成團塊,如陳媽媽一般便秘的情況很常見,也困擾很多腎友。


降磷新藥 tenapanor


目前尚未上市的降磷新藥 tenapanor 有望提供腎友另一選擇,它主要作用於腸道回收水分和離子的通道 NHE3 ,使得病人可排出軟稀便,且腸道對磷的吸收 ( 主要經細胞間通道 ) 能力減低。





FDA 已認證可使用於便秘型的腸躁症,目前對於高血磷的適應症則已進行到 phase 3 的臨床測試。

Tenapanor phase 3 臨床測試概要


研究進行於 2016 年,原選定已穩定透析,血磷介於 4.0 - 7.0 mg/dl 的病人,先停用原本的降磷劑 1- 3 週,將磷上升 > 1.5 mg/dl,最後血磷 6.0 – 10.0 mg/dl 的病人納入研究。( 673 人過濾剩 219 人納入研究 )





將納入研究的病人分成三組,為期8週分別接受不同劑量的 tenapanor,( 3mg 一天兩次,10mg 一天兩次,30mg 一天兩次再視副作用調降 )

最後再詢問病人意願,將同意的164人分成兩組,作為期4週的持續用藥和轉使用安慰劑的比對 (當然期間病人不知道自已使用的是 tenapanor 或 安慰劑 )


Tenapanor phase 3 臨床測試結果


研究結果顯示,在使用8週不同劑量的 tenapanor 之後,三組劑量平均血磷下降為 1.05 mg/dl、1.07 mg/dl 和 1.09 mg/dl,而在最後持續用藥和轉使用安慰劑的比較,使用安慰劑的病人血磷明顯回升,證實 tenapanor 確實有降低血磷的效果,而主要的副作用是腹瀉。




觀察重點

由以上研究我們可觀察到幾個重點,包括




個體差異


使用者存在大的個體差異,有的反應很好,可較大幅度的降磷,有的反應差,而整體平均僅達到小幅度的降磷 ( 下降約 1 mg/dl )

高量無益


以不同劑量的 tenapanor 來比較,最後平均降磷的幅度似乎無太大的差異,因此似乎有天花板效應,一定的劑量以上效益並不會再上去。

可供加成


因tenapanor 與原先降磷劑的機轉不同,可望成為另一種選擇,甚至達成加成的降磷效果。當然,依照發展該藥的原廠 Ardelyx 的意圖,是作為原口服降磷藥的替代,一日兩次,一次一錠,可以取代原先大量需隨餐服用降磷劑的藥量。

不會便秘


因為 tenapanor 的特殊機轉,它並不會產生如傳統口服磷結合劑便秘的副作用,相反的會排便頻率增多和軟稀便。因此對於易有便秘困擾的病友是另一種選擇,或許和磷結合劑合併使用可以順便抵消其副作用,達到相配合的效果。


尚未上市,價錢一定不低


不過,此藥尚未上市,而因開發新藥的困難和專利期間,開始的價錢肯定不低,只能提供日後條件許可的病友另一種選擇。


參考資料


1. Efficacy and Safety of Tenapanor in Patients with Hyperphosphatemia Receiving Maintenance Hemodialysis: A Randomized Phase 3 Trial. Geoffrey A. et al. J Am Soc Nephrol 30: 641–652, 2019

2. Tenapanor for hyperphosphatemia . https://ardelyx.com/what-we-do/