作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )
臨床好處超乎預期的降血糖藥
之前已特別討論過排糖藥 SGLT2 抑制劑特殊的作用和特性，主要藉由阻止腎臟回收糖分的機轉，讓過高的血糖直接濾過由尿中排出，除了降低血糖外，還有額外的好處。
腎臟科醫師看降血糖藥 SGLT2 抑制劑 - 逆天篇
腎臟科醫師看降血糖藥 SGLT2 抑制劑 - 順流篇
而在陸續的臨床研究中，越來越多證據發現對降低糖尿病人的死亡率，和腎功能的惡化有幫助。
適應範圍不斷擴增，在去年重量級期刊新英格蘭雜誌發表的研究 DAPA-CKD，即將排糖藥 Dapagliflozin ( 商品名福適佳 Forxiga ) 使用在糖尿病和非糖尿病的慢性腎臟病人，以追蹤研究一段時間對死亡率和腎功能的影響，亦因超過預期好處的差異性而提早終止研究。
SGLT2 抑制劑的使用在乘浪順流之外，翻滾打潮，衍生預期外的變化型，可能成為長久以來，慢性腎臟病繼 ACEI/ARB 之後， 許久未再出現的重磅治療。
包含非糖尿病人的排糖藥研究
收案的對象排除第一型糖尿病、和遺傳進展式腎病 ( 如多囊腎 )、紅斑性狼瘡腎病和近期使用免疫抑劑劑等不穩定腎炎，之外的慢性腎臟病人。
腎絲球過濾率最低到 25 ml/min ( 即已是慢性腎臟病第四期 )，大多已有蛋白尿，且已使用 ACEI / ARB 治療，最大的特點是之前提到的，首次納入了約 3 成的非糖尿病人。
收案的範圍包括了全世界 21 個國家，最後納入了 4 千多個病人。
在 2 週的準備期後，進行雙盲的分組，實驗組每日服用排糖藥 Dapagliflozin 10mg ，對照組服用安慰劑 ( Placebo )，一開始設定若患者腎功能下降 50%、達到末期腎疾病 ( 需洗腎或換腎 ) 或任何原因的死亡即算預期最想要知道的不良結果。
最後結算不良結果的人數比例，就知道實驗組和對照組的風險高低。
這裏要解釋一下，所謂的雙盲研究，即是受試者和醫師都不知道誰用到了真的排糖藥或安慰劑，一直到研究結束或病患已發生事故才解密。
研究前有估算過，以研究的人數規模，預期約 680 人的不良結果足夠來分析兩組的優劣和藥物的療效。
結果在 2020 年3 月已發生的480人不良事件，兩組已有明顯差異，吃排糖藥該組有明顯的好處。若持續研究，對僅吃安慰劑的病人是不公平的事情，因此提前終止研究。
最後的研究結果，在平均 2.4 年的追蹤中 :
緻密斑 ( Macula densa ) 的 adenosine 產生增加，使入球小動脈收縮，調節進入腎絲球的流量，腎絲球內的壓力因而降低，蛋白尿可能因此而降少。
逆轉了超過濾狀態和不斷回收糖分、鹽分的惡性循環，腎功能的惡化可因此減緩，但初期可能看到短暫的腎絲球過濾率下降。
糖鈉共同回收通道 ( SGLT2 ) 在回收濾過的糖分、鹽分時，亦需要耗費大量能量和氧氣，SGLT2 抑制可以減少無謂的耗能和耗氧，改善近端腎小管缺氧的情形。
另外亦有理論在遠端糖鈉傳輸增加後，會使遠端腎小管缺氧，使紅血球生成素生成增加，增加紅血球攜氧，再回過頭來進一步改善腎臟供氧。
SGLT2 回收多餘的糖分，最後會造成腎小管細胞過多的糖類代謝物負擔，發現會讓代謝產生能量的粒線體功能異常。
而在使用 SGLT2 抑制劑後也發現，尿中排出的發炎產物降低，暗示降低發炎反應。
SGLT2 抑制劑同時抑制糖分和鹽分的回收，相當於利尿劑的作用，有助於降低血壓和減輕心臟負擔。
但傳統利尿劑在降低體液量後，較會有體液降低後反彈性心跳加快等交感神經興奮的反應，這可能會增加心血管事件，稍微抵消對於心血管的好處。
而使用 SGLT2 抑制劑較無觀察到此種情形，這也可能是心血管風險降低比較顯著的原因。
我們知道，在腎功能衰退時，濾過的糖分會變少，因此 SGLT2 抑制劑降糖的效果也會隨之變差，但是其他排鈉排水的好處到腎功能多差還會存在呢 ?
發表在 2018 年 NDT 雜誌上的一篇研究回答了這個問題，將 11 個 phase 3 研究的病人特別挑出腎絲球過濾率 45 ml/min 以下的病人作分析，每組各包含有少部分腎絲球過濾率 < 30 ml/min 的病人，腎絲球過濾率最低到達 12 ml/min !
104 週的追蹤發現，糖化血色素的下降並無差別，表示在腎絲球過濾率 45 ml/min 以下，排糖藥降血糖的效益即不明顯。( 但反過來說，也更沒有低血糖的疑慮 )
但另一方面，蛋白尿的下降，血色素上升、血壓下降，排糖藥組都較安慰劑組顯著。
儘管在這個研究中，腎功能的變化三組最後沒有差別。
因此，若單純作為降血糖藥使用，目前認腎絲球過濾率45 ml/min 是它的臨界點，若作為心血管風險降低和腎保護作用，目前認為腎絲球過濾率到 30 ml/min 仍有作用，未來仍有探底的可能性。
腎絲球過濾率最低到 25 ml/min ( 即已是慢性腎臟病第四期 )，大多已有蛋白尿，且已使用 ACEI / ARB 治療，最大的特點是之前提到的，首次納入了約 3 成的非糖尿病人。
收案的範圍包括了全世界 21 個國家，最後納入了 4 千多個病人。
在 2 週的準備期後，進行雙盲的分組，實驗組每日服用排糖藥 Dapagliflozin 10mg ，對照組服用安慰劑 ( Placebo )，一開始設定若患者腎功能下降 50%、達到末期腎疾病 ( 需洗腎或換腎 ) 或任何原因的死亡即算預期最想要知道的不良結果。
最後結算不良結果的人數比例，就知道實驗組和對照組的風險高低。
這裏要解釋一下，所謂的雙盲研究，即是受試者和醫師都不知道誰用到了真的排糖藥或安慰劑，一直到研究結束或病患已發生事故才解密。
研究前有估算過，以研究的人數規模，預期約 680 人的不良結果足夠來分析兩組的優劣和藥物的療效。
研究提前終止
結果在 2020 年3 月已發生的480人不良事件，兩組已有明顯差異，吃排糖藥該組有明顯的好處。若持續研究，對僅吃安慰劑的病人是不公平的事情，因此提前終止研究。
研究結果
最後的研究結果，在平均 2.4 年的追蹤中 :
綜合結果
腎功能下降 50%、洗腎或死亡的人數，服用排糖藥的是 197人，而服用安慰劑的是312人。( 相對風險為 0.61 )
腎臟保護分析
最後腎功能下降 50%、洗腎的人數，服用排糖藥的是 142人，而服用安慰劑的是243人。( 相對風險為 0.56 )
腎臟完全失能分析
最後需洗腎或換腎的人數，服用排糖藥的是 71 人，而服用安慰劑的是 103 人。( 相對風險為 0.66 )
在統計上皆有明顯的差異，上述的如相對風險 0.61 可以大略解讀為實驗組 ( 吃排糖藥 ) 較安慰組 ( 相對風險 1 ) 低 39 %。
沒錯，但目前僅限這一類的藥。因為排糖藥的特殊機轉，只是讓腎臟不要回收濾過的糖分由尿中排出，所以血糖正常的人也較不會低血糖。
而當初會讓非糖尿病的病人嘗試用排糖藥，也是非常大膽的想法。想必是在糖尿病的病人身上看到好處，在一部分病人試用作安全性評估後，才納入正式研究。
排糖藥可能的護腎機轉 --- 特別是非糖尿病慢性腎臟病人
主要藉由活化腎小管-腎絲球迴饋機制 ( Tubular glomerular feedback )，減少腎絲球入球的流量，逆轉糖尿病超過濾狀態，減少腎絲球球內膜的壓力。
糖尿病的病人高血糖的狀態下，會從腎臟濾過大量的糖分和鹽分 ( 鈉 )，而負責同時回收糖分和鹽分的通道 ( SGLT2 )，即會感知，大量回收濾過的糖和鈉。最後傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分即減少。
在統計上皆有明顯的差異，上述的如相對風險 0.61 可以大略解讀為實驗組 ( 吃排糖藥 ) 較安慰組 ( 相對風險 1 ) 低 39 %。
沒有糖尿病，也可以吃降血糖藥 ?
沒錯，但目前僅限這一類的藥。因為排糖藥的特殊機轉，只是讓腎臟不要回收濾過的糖分由尿中排出，所以血糖正常的人也較不會低血糖。
而當初會讓非糖尿病的病人嘗試用排糖藥，也是非常大膽的想法。想必是在糖尿病的病人身上看到好處，在一部分病人試用作安全性評估後，才納入正式研究。
排糖藥可能的護腎機轉 --- 特別是非糖尿病慢性腎臟病人
排糖利鈉，減低濾壓
主要藉由活化腎小管-腎絲球迴饋機制 ( Tubular glomerular feedback )，減少腎絲球入球的流量，逆轉糖尿病超過濾狀態，減少腎絲球球內膜的壓力。
糖尿病的病人高血糖的狀態下，會從腎臟濾過大量的糖分和鹽分 ( 鈉 )，而負責同時回收糖分和鹽分的通道 ( SGLT2 )，即會感知，大量回收濾過的糖和鈉。最後傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分即減少。
遠端腎小管原本有緻密斑 ( Macula densa )，負責感知遠端腎小管的鈉，當遠端腎小管的鈉多，即會使其產生 ATP 轉化為 adenosine，調控腎絲球的入球小動脈使其收縮以降低流量。
但糖尿病人經 SGLT2 大量回收，傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分減少的結果，緻密斑 ( Macula densa ) 的 adenosine 產生減少，以致入球小動脈擴張。
造成的結果，使得腎絲球的流量增加，腎絲球內的壓力增高，濾膜的破損更厲害，加重蛋白尿。此時我們常用來評估腎功能的腎絲球過濾率會短暫上昇，但這種是惡性的超過濾狀態，腎臟的負擔增加，最後會加速衰退。
使用排糖藥 SGLT2 抑制劑後，會抑制濾過的糖和鈉回收，最後傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分增加。
使用排糖藥 SGLT2 抑制劑逆轉狀況
使用排糖藥 SGLT2 抑制劑後，會抑制濾過的糖和鈉回收，最後傳送到遠端腎小管的糖分和鹽分增加。
緻密斑 ( Macula densa ) 的 adenosine 產生增加，使入球小動脈收縮，調節進入腎絲球的流量，腎絲球內的壓力因而降低，蛋白尿可能因此而降少。
逆轉了超過濾狀態和不斷回收糖分、鹽分的惡性循環，腎功能的惡化可因此減緩，但初期可能看到短暫的腎絲球過濾率下降。
減低耗能，減少耗氧
糖鈉共同回收通道 ( SGLT2 ) 在回收濾過的糖分、鹽分時，亦需要耗費大量能量和氧氣，SGLT2 抑制可以減少無謂的耗能和耗氧，改善近端腎小管缺氧的情形。
另外亦有理論在遠端糖鈉傳輸增加後，會使遠端腎小管缺氧，使紅血球生成素生成增加，增加紅血球攜氧，再回過頭來進一步改善腎臟供氧。
減少糖代，減低發炎
SGLT2 回收多餘的糖分，最後會造成腎小管細胞過多的糖類代謝物負擔，發現會讓代謝產生能量的粒線體功能異常。
而在使用 SGLT2 抑制劑後也發現，尿中排出的發炎產物降低，暗示降低發炎反應。
利尿降壓，較少反噬
SGLT2 抑制劑同時抑制糖分和鹽分的回收，相當於利尿劑的作用，有助於降低血壓和減輕心臟負擔。
但傳統利尿劑在降低體液量後，較會有體液降低後反彈性心跳加快等交感神經興奮的反應，這可能會增加心血管事件，稍微抵消對於心血管的好處。
而使用 SGLT2 抑制劑較無觀察到此種情形，這也可能是心血管風險降低比較顯著的原因。
排糖藥腎功能多低還有作用 ?
我們知道，在腎功能衰退時，濾過的糖分會變少，因此 SGLT2 抑制劑降糖的效果也會隨之變差，但是其他排鈉排水的好處到腎功能多差還會存在呢 ?
發表在 2018 年 NDT 雜誌上的一篇研究回答了這個問題，將 11 個 phase 3 研究的病人特別挑出腎絲球過濾率 45 ml/min 以下的病人作分析，每組各包含有少部分腎絲球過濾率 < 30 ml/min 的病人，腎絲球過濾率最低到達 12 ml/min !
104 週的追蹤發現，糖化血色素的下降並無差別，表示在腎絲球過濾率 45 ml/min 以下，排糖藥降血糖的效益即不明顯。( 但反過來說，也更沒有低血糖的疑慮 )
但另一方面，蛋白尿的下降，血色素上升、血壓下降，排糖藥組都較安慰劑組顯著。
儘管在這個研究中，腎功能的變化三組最後沒有差別。
延伸閱讀
參考資料
- Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease DAPA-CKD. Heerspink HJL. et al. N Engl J Med 2020;383:1436-1446
- SGLT2 Inhibition for CKD and Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes: Report of a Scientific Workshop Sponsored by the National Kidney Foundation. Katherine R. Tuttle. et al. Am J Kidney Dis. 77(1): 94-109. October 26, 2020.
- Effects of the sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and Stages 3b–4 chronic kidney disease. Claire C.J. Dekkers et al. Nephrol Dial Transplant (2018) 33: 2005–2011
